式（Ⅰ）或（ⅠＡ）化合物或其立体异构体或混合物，或其水合物或可药用盐， ＊＊＊ 其中 Ａ是苯基或环己基； Ｂ是下列基团： ＊＊＊ Ｘ是－ＣＦ↓［３］，－ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］，－ＣＦ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＣＨ↓［３］，－ＣＦ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＣＯＯＲ↓［１］，－ＣＦ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＣＯＮＨＲ↓［１］，－ＣＦ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１］或－ＣＦ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］ＣＨ＝ＣＨ↓［２］； Ｒ是Ｈ或－ＣＨ↓［３］； Ｒ↓［１］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基； ｎ是０或１； ｔ是整数２，３或４； ｖ是整数１，２或３。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
在药物治疗中，例如，急性深度静脉血栓形成，肺栓塞形成，末端急性动脉栓塞形成，心肌梗塞形成，中风，心瓣再狭窄和播散型血管内凝固，抗凝剂是有用的治疗剂。进行抗凝剂的预防性给药被认为可以预防患有风湿性或动脉硬化心脏病的患者栓塞复发，并预防外科手术产生的某些血栓栓塞并发症。给予抗凝剂还被用于治疗冠状动脉和脑血管疾病。动脉血栓形成，特别是在给心肌和脑供血的动脉中的血栓是导致死亡的原因。目前用于治疗和预防血栓形成疾病的方法包括抑制凝血酶活性或抑制凝血酶形成，进而防止凝血块的形成。在现有技术中已知(D)-Phe-Pro-Arg三肽是凝血酶催化部位的抑制剂。美国专利5,391,705描述了既抑制凝血酶又抑制胰蛋白酶的多氟化三肽。此外，PCT专利申请公开WO 94/25051描述了凝血酶抑制剂，其中的精氨酸被氨基环己基部分替代。但是，现有技术没有明确说明当色氨酸在酶识别部位的P1位置被精氨酸取代时，这些三肽将保留抗凝血酶活性。申请人已经发现，当色氨酸在已知的五氟乙基取代的三肽的P1位置被精氨酸或精氨酸衍生物取代时，不仅观察到抗凝血酶活性，而且得到对其它蛋白酶如胰蛋白高选择性地抑制凝血酶的抑制剂。这类新化合物可作为有用的替代品或作为已知凝血酶抑制剂的辅助治疗药物而用于血液储存期间防止血液凝固和防止其它生物样品在试验和储存时凝固。本专利技术涉及下式新化合物， 其中A是苯基或环己基；B是下列基团 X是-CF3，-CF2CF3，-CF2(CH2)tCH3，-CF2(CH2)tCOOR1，-CF2(CH2)tCONHR1，-CF2(CH2)tCH2OR1或-CF2(CH2)vCH＝CH2；R是H或-CH3；R1是H或C1-6烷基；n是0或1；t是整数2，3或4；v是整数1，2或3；或其立体异构体或混合物，或其水合物或可药用盐；以及作为凝血酶抑制剂在治疗或预防冠状动脉和脑血管疾病，深度静脉血栓形成，肺栓塞形成，中风(起因于血栓或栓塞形成)，心肌梗塞形成，不稳定或难以治愈的心绞痛，血管形成术之后的冠状血栓形成，心瓣再狭窄，以及防止储存的血液凝固等方面的用途。用于本申请书的a)符号“ ”指伸向纸面外面的键；b)符号“ ”指伸向纸面背面的键；c)符号“ ”或符号“(D，L)”指立体化学结构没有确定的键。术语“C1-6烷基”指由1-6个碳原子构成的直链，支链或环状饱和烃基，包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，环己基等。术语“立体异构体”一般指仅原子的空间方位有所不同的所有异构体，包括镜像异构体(对映体)，几何(顺/反)异构体，以及多于一个手性中心且彼此不成镜像的化合物的异构体(非对映体)。术语“水合物”指可以二羟基亚甲基形式存在的本专利技术化合物的酮。术语“可药用盐”表示可以使用的式(I)或(IA)化合物的任何无毒的有机或无机盐。可以形成适当盐的无机酸例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，酸金属盐，如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可以形成适当盐的有机酸例子包括一，二或三羧酸。这些酸的实例包括，例如，乙酸，三氟乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯基乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸和磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐既可以水合物形式也可以基本无水的形式存在。在整个说明书中使用了下列氨基酸，氨基和羧基末端基团的缩写，如表1所示。表1Gly(或G) -甘氨酸Ala(或A) -丙氨酸Val(或V) -缬氨酸Leu(或L) -亮氨酸Ile(或I) -异亮氨酸Pro(或P) -脯氨酸Phe(或F) -苯丙氨酸Trp(或W) -色氨酸Ser(或S) -丝氨酸Met(或M) -甲硫氨酸Thr(或T) -苏氨酸Cys(或C) -半胱氨酸Tyr(或Y) -酪氨酸Gln(或Q) -谷氨酰胺Asn(或N) -天冬酰胺Asp(或D) -天冬氨酸Glu(或E) -谷氨酸Lys(或K) -赖氨酸Arg(或R) -精氨酸His(或H) -组氨酸Cha-环己基丙氨酸Phg-苯基甘氨酸Chg-环己基甘氨酸Tic-四氢异喹啉羧酸Pip-2-哌啶酸Orn-鸟氨酸Boc-叔丁氧羰基Bzl-苄基Cbz-苄氧羰基Ac -乙酰基Suc-琥珀酰基PAM-苯基乙酰氨基甲基除了甘氨酸，天然氨基酸都有手性碳原子。除非另有特别说明，优选化合物L构型的光学活性氨基酸，除非另有说明，优选P3部分，如式I中的Phe，Cha，Phg或Chg部分，是D构型的化合物。关于式I和IA化合物，P1-α-氨基酸残基(色氨酸)可以是D-或L-构型，或它们的混合物，P2-α-氨基酸残基(脯氨酸)优选为L-构型。类似地，P3部分的α-氨基酸残基(即苯基丙氨酸，环己基丙氨酸等)优选为D-构型，优选的残基是Phe或Cha，最优选的取代基是Phe。在式IA化合物中，P3部分(取代基“B”)是被称作“TIC”或“类TIC”衍生物(表达“TIC”是从四氢异喹啉羧酸衍生的)。在这种情况下，P3氮原子和P3-α-碳原子形成的双环TIC部分有下列结构 其中(2a)和(2b)代表1，2，3，4-四氢异喹啉部分，(2’a)和(2’b)代表1，2，3，4-十氢异喹啉部分，(2c)和(2’c)分别代表2，3-二氢-1H-异吲哚基和八氢-1H-异吲哚基部分。为方便起见，这里所说部分也可以指“类TIC修饰”。总之，式(I)和(IA)化合物可以用现有技术中已知的类似标准化学反应制备。例如，其中X是-CF2CF3的式(I)化合物可以按路线A所述制备，路线A中所用起始原料，试剂，技术和方法都是众所周知的，并且对于本领域任何普通技术人员是可以理解的。路线A 路线A提供了制备其中X是-CF2CF3的式(I)化合物的一般合成方法，其中A和n定义如上，Pg是指适宜的N-保护基，包括叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等等，其中优选叔丁氧羰基(Boc)。在路线A步骤a中，保护的氨基酸酯3被转化成保护的五氟乙基酮4并形成副产物5。例如，通过保护的氨基酸酯3与3-6摩尔当量五氟乙基锂(可用类似P.G.Gassman和N.J.O’Reilly，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，52，2481-2490(1987)公开的方法由五氟乙基碘和甲基锂·溴化锂复合物当场制备)反应。该反应通常在适当的无水溶剂如乙醚，或混合无水溶剂混合物如乙醚-甲苯(9∶1)中进行。反应在-30--80℃温度，优选-50--65℃进行。可用本领域熟知的萃取和蒸发方法从反应物中分离出保护的五氟乙基酮4。可用本领域熟知的技术纯化产物，如色谱法和重结晶法。或者，用M.R.Angelastro，J.P.Burkhart，P.Bey，N.P.Peet，《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，33，3265-3268(1992)所述典型方法将保护的异羟肟盐类物质3转化成保护的五氟乙基酮4。在路线A步骤b中，在本领域已知的，如T.H.Green的《有机合成中的保护基》(Protect本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·马利凯尔，J·P·伯克哈特，R·J·布罗斯玛，N·P·皮特，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：
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