氨基酸衍生物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及通式Ⅰ的新氨基酸衍生物及其药物可接受的盐，其中基团Ｂ是－Ａ↑［２］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或Ｒ↑［５］，其中基团Ｒ↑［５］是右Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ式及Ｒ↑［１］、Ａ↑［１］、Ａ↑［２］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｔ和ｕ具有在说明书中所述的含义，以及涉及其制备和应用。这种新化合物是很有价值的神经激肽（连激肽）拮抗物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1993年9月3日，专利申请号为93117349．3，题为“氨基酸衍生物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及通式Ⅰ的新氨基酸衍生物及其药物可接受的盐，还涉及它的制备方法及含有该化合物的药物组合物； 其中B是-A2-NR2R3或R5基团。这种化合物是有价值的神经激肽(速激肽)拮抗物。在欧洲专利申请EP-394989和EP-443132中描述了具有拮抗神经激肽作用的肽。本专利技术化合物与这些肽的区别主要在于节A2、R5和 在本说明书和权利要求中对所用氨基酸的缩写相当于例如在Europ．J．Biochem．，138，9(1984)中描述的通用三字母代码。下面说明其余缩写Boc=叔丁氧基羰基Bzl=苄基CDI=羰基二咪唑Cha=3-环己基丙氨酸DCCI=二环己基碳化二胺DCH=二环己基脲HOBt=1-羟苯基三唑Hpa=高苯基丙氨酸Hyp=(2S，4R)-羟基脯氨酸Pal=3-(1-吡咯基)丙氨酸THF=四氢呋喃TFA=三氟乙酸Z=苄氧基羰基Me=甲基Ac=乙酰基Et=乙基DMF=二甲基甲酰胺DPPA=二苯基磷酰基叠氮化物PPA=多磷酸RT=室温术语氨基酸包括(如果在下文中对某些其它未明确的话)天然的和非天然的氨基酸，不仅D-型而且L-型，尤其α-氨基酸，以及其异构体。当一种氨基酸未说明前缀时(例如Orn)，这说明代表氨基酸的L-型。D-型是明确说明的。本专利技术涉及通式Ⅰ的新的氨基酸衍生物及其药物可接受的盐， 其中R1表示乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、未取代的或通过1-3甲基基团取代的双环庚基或双环庚基烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、萘烷、萘烷烷基、四氢化萘、四氢化萘烷基、二苯基烷基、二(芳烷基)-氨烷基或芳烷基氨烷基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、羟基、硝基、烷羰基或氰基；杂芳基中吲哚基、在1位被烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；而烷基或烷氧基含有1-3个碳原子)；A1表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Try)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脱氢脯氨酸(ΔPro)、如3，4-二脱氢脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH)和4-羟基脯氨酸(Pro(4OH)、D-或L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氢基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(ASP)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基哌啶羧酸、如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH)、如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH)和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH)、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)及其几何异构体，其中所含的羟基和氨基可由一般保护基(例如酰基、氨基甲酰基或芳烷基，(尤其是苄基))保护；B是-A2-NR2R3-或R5；A2是一种亲脂化的α-氨基酸，它含有一个苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基、杂芳基、环己基或环戊基、萘基或单-或二-C1-3烷氨基，并且这些环基或氨基可通过一1-8节链而与氨基酸的主链分开，(其中苯基的取代基分别是卤素、三卤代甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯烷基，并且其中在1-8节链中链节可以是-CHR4、-C(O)-、-O-、-S-和／或-NR4-，这些链节可以是下述三种链型之一-(CHR4)1-8--(CHR4)0-p-G1-(CHR4)0-q--(CHR4)1-p-G2-(CHR4)0-q-其中G1是-C(O)o-或-C(O)-NR4-，G2是-O-、-S-、-NR4-C(O)-O-、-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-NR4-或-O-C(O)-NR4-，并且p和q是1-6的整数，该整数应选择而使链节的总数是18，而R4是氢、烷基、芳基或芳烷基，其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或者萘基；苯基的取代基分别为卤素、三卤代甲基、烷氧基、烷基或氰基；并且烷基含有1-3个碳原子；(其中，当链含有一个以上CHR4基时，则只在一个这种CHR4基中，R4可以是烷基、芳基或芳烷基，并且当R2和R3是烷基或芳烷基及当 共同是 基时，并且m和n各是0、1、2或3，且其总数是2、3、4或5，则该链不是CH2，或者A2是Leu、Ile、Nle、Val、Met或下述基团之一 (其中x和y分别是1或2)，R2和R3分别表示烷基、杂芳基或羟基(其中芳基代表苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、烷硫基、羟基、硝基三氟甲氧基、二烷基氨基或氰基或者苯基的2个相邻位置由-O-(CH2)1或2-O-连接；杂芳基是吲哚、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子或者 基是通式 或 的一个环，其中m和n各是0、1、2或3，并且其总数是2、3、4或5，S是2或3，W是 (CH2)0-2-芳基、CH(芳基)2、环戊基、(CH2)0-2-环己基、吡啶基或 (其中芳基是苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或烷硫基或者苯基的2个相邻位置由-O-(CH2)1-2-O-连接，并且烷基含有1-3个碳原子；R5代表通式Ⅱ或Ⅲ的胺， 其中R6代表芳烷基、二芳烷基(在这些基团中芳基是苯基或萘基而烷基是(C1-C5)烷基)、杂芳基-(C1-C5)-烷基(其中杂芳基是2-、3-或4-吡啶基或者2-或3-噻吩基)、苯氨基-(C1-C5)-烷基、萘氨基-(C1-C5)-烷基或N-苯烷基哌啶基(其中引入的苯基是未被取代或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)烷氧基优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基、CN或OCF3)；R7代表氢或(C1-C5)烷基；X代表O或H2；y和z分别代表氢、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、苄氧基(其中苯基是未被取代的或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)-烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)-烷氧基(优选的是本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的氨基酸衍生物或其药物可接受的盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］表示芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基烷基、未取代的或通过１－３甲基基 团取代的双环庚基或双环庚基烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、萘烷、萘烷烷基、四氢化萘、四氢化萘烷基、二苯基烷基、二（芳烷基）－氨烷基或芳烷基氨烷基，其中芳基是苯基、１－、２－或３－次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、羟基、硝基、烷羰基或氰基；杂芳基是吲哚基、在１位被烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有１－３个碳原子；Ａ↑［１］表示Ｄ－或Ｌ－缬氨酸（Ｖａｌ）、Ｄ－或Ｌ－丝氨酸（Ｓｅｒ）、Ｄ－或Ｌ－苏氨酸（ Ｔｈｒ）、Ｄ－或Ｌ－别苏氨酸、Ｄ－或Ｌ－半胱氨酸（Ｃｙｓ）、Ｄ－或Ｌ－甲硫氨酸（Ｍｅｔ）、Ｄ－或Ｌ－苯基丙氨酸（Ｐｈｅ）、Ｄ－或Ｌ－色氨酸（Ｔｒｐ）、Ｎ－甲酰保护的Ｔｒｐ、Ｄ－或Ｌ－酪氨酸（Ｔｒｙ）、Ｄ－或Ｌ－脯氨酸（Ｐｒｏ）、Ｄ－或Ｌ－二脱氢脯氨酸（Δ Ｐｒｏ）、Ｄ－或Ｌ－羟基脯氨酸（Ｐｒｏ（ＯＨ））、Ｄ－或Ｌ－氮杂环丁烷－２－碳酸（Ａｚｔ）、Ｄ－或Ｌ－硫代脯氨酸（Ｔｐｒ）、Ｄ－或Ｌ－氨基脯氨酸（Ｐｒｏ（ＮＨ↓［２］））、Ｄ－或Ｌ－焦谷氨酸（ＰＧｌｕ）、Ｄ－或Ｌ－２－氨基异丁酸（Ａｉｂ）、Ｄ－或Ｌ－２，３－二氨基丙酸、Ｄ－或Ｌ－２，４－二氨基丁酸、Ｄ－或Ｌ－谷氨酸（Ｇｌｕ）、Ｄ－或Ｌ－天冬氨酸（Ａｓｐ）、Ｄ－或Ｌ－谷氨酰胺（Ｇｌｎ）、Ｄ－或Ｌ－天冬酰胺（Ａｓｎ）、Ｄ－或Ｌ－赖氨酸（Ｌｙｓ）、Ｄ－或Ｌ－精氨酸（Ａｒｇ）、Ｄ－或Ｌ－组氨酸（Ｈｉｓ）、Ｄ－或Ｌ－鸟氨酸（Ｏｒｎ）、Ｄ－或Ｌ－羟基哌啶羧酸、Ｄ－或Ｌ－巯基脯氨酸（Ｐｒｏ（ＳＨ））、Ｔｐｒ（Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｔｐｒ（Ｏ↓［２］）或Ｍｅｔ（Ｏ↓［２］）及其几何异构体，其中所含的羟基和氨基可由一般保护基保护；Ｂ是－Ｒ↑［５］；Ｒ↑［５］代表通式Ⅱ或Ⅲ的胺，＊＊＊其中Ｒ↑［６］代表芳烷基、二芳烷基，在这些基团中芳基是苯基或萘基而烷基是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基，其中杂芳基是 ２－、３－或４－吡啶基或者２－或３－噻吩基、苯氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基、萘氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗兹埃瑟，格瑞德斯诺瑞伯格，豪斯特道林格，布瑞吉特荣格，埃瑞克伯格，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]