N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-[1-[3-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]丙基]-3,3-二氟-2-氧代 己基]-L-脯氨酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及通过直接脒化Ｄａｋｉｎ－Ｗｅｓｔ中间体来制备Ｎ－甲基－Ｄ－苯丙氨酰基－Ｎ－［１－［３－［（氨基亚氨基甲基）氨基］丙基］－３，３－二氟－２－氧代己基］－Ｌ－脯氨酰胺或其可药用盐以及关键中间体的新方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二氟 ...的制作方法
本专利技术涉及制备N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺及其可药用盐的新方法。
技术介绍
N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺二盐酸盐一水合物(也称为“MDL75579DA”)记载于美国专利5391705中，它同时是凝血酶和类胰蛋白酶的抑制剂。该化合物可作为抗凝剂用于治疗血栓性静脉炎、冠状动脉血栓形成，并可用于治疗哮喘。N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺二盐酸盐一水合物的生物化学和药理学作用记载于R.J.Broersma等，血栓形成和止血(Thrombosis and Haemostasis)69,666(1993)和B.Neises等，生物有机医学化学(Bioorg.Med.Chem.)3,1049-1061(1995)中。美国专利5391705公开了从硝基中间体会聚制备N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺二盐酸盐一水合物的方法。例如，将4-氨基-1-硝基丁烷盐酸盐直接用二-Boc-S-甲基异硫脲脒化。然后将所述脒化的产物与2,2-二氟戊烯-1-醛乙基半缩醛偶联，形成5-羟基-6-硝基中间体，将其通过催化氢化还原得到5-羟基-6-氨基中间体。然后将5-羟基-6-氨基中间体与N-Boc-N-甲基-D-Phe-L-Pro二肽中间体偶联并将偶联后的肽用一般的氧化方法如Swern氧化法氧化，形成N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺二盐酸盐一水合物。另外，B.Neises等在Bioorg.Med.Chem.3,1049-1061(1995)中公开了、并且美国专利5391705也建议了使用改进的Dakin-West反应，从2-苯基--5-(4H)-噁唑啉酮和2,2-二氟-4-戊烯酸的酸酐或酰卤反应制得9,6-二氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷二盐酸盐。然后将该二盐酸盐用三步脒化法脒化，所述三步脒化法包括，用三氟乙酸酐(“TFAA”)保护内胺，将末端胺脒化和脱除TFA保护基。然后将得到的5-羟基-6-氨基中间体与N-Boc-N-甲基-D-Phe-L-Pro二肽中间体偶联，并将偶联后的肽用一般的氧化方法如Swern氧化法氧化，形成N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺二盐酸盐一水合物。但这些方法有一些缺点。就使用适宜硝基中间体的方法而言，4-脒基-1-硝基丁烷中间体的制备存在困难。例如，当将亚硝酸钠加入到原料溴丁基邻苯二甲酰亚胺中时，由于亚硝酸酯的形成，很难以高产率得到所需的硝基丁基邻苯二甲酰亚胺中间体。另外，还必需将亚硝酸酯水解并与所需的硝基丁基邻苯二甲酰亚胺分离。此外，还需使用过量的肼以除去邻苯二甲酰亚氨基。为了除去有毒的肼，必需向粗产物混合物中加入过量昂贵的试剂Boc2O，而相应的氨基甲酸酯必需通过色谱法除去。除了难以制备适宜的4-脒基-1-硝基丁烷中间体外，还难以达到可接受的产品纯度(＞97％)，在合成时需要大量进行色谱纯化。就Dakin-West路线而言，三步脒化法的终产物MD L75579DA的收率很低，从N-9-氨基]亚甲基]氨基-6-氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷中间体开始，收率仅为约15％。此外，使用Dakin-West三步脒化路线时，仅能达到约92％的产品纯度。此外，由于担心会脒化未保护的内胺(即6-氨基)，现有技术中教导并建议在选择性脒化9,6-二氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷二盐酸盐时需要将内胺保护；K.Hofmann等，美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)82,3727-3732(1960)；K.Marayanan和O.Griffith，医学化学杂志(J.Med.Chem.)37,885-887(1994)；F.Weygard and R.Geiger，德国化学学会会志(Berichte de Deutschen Chemishen Gellellschaft),89,647(1956)。本专利技术的目的之一是提供制备N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺或其可药用盐的新方法，该方法可选择性地一步脒化所需的Dakin-West中间体，克服了制备4-脒基-1-硝基丁烷中间体的困难。本专利技术的另一目的是提供经济地制备N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺或其可药用盐的新方法，与所公开的现有技术相比，该方法的步骤和纯化次数更少。本专利技术的又一目的是提供了制备N-9-亚甲基]氨基]-6-氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷的新方法，其中K1是适于保护脒基上氮的N-保护基，该物质是用于制备N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺或其可药用盐的所需中间体。通过下述专利技术实现了上述以及其它的目的。专利技术概述本专利技术涉及制备N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺或其可药用盐的新方法，该方法包括如下步骤(a)将9,6-二氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷或其可药用盐与适宜的脒化试剂反应，得到N-9-亚甲基]氨基]-6-氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷，其中K1是适于保护脒基上氮的N-保护基；(b)将N-9-亚甲基]氨基]-6-氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷与N-K2-保护的-N-甲基-D-苯丙氨酰基-L-脯氨酰胺偶联，得到N-K2-保护的-N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-亚甲基]氨基]丙基]-3,3-二氟-2-羟基己基]-L-脯氨酰胺，其中K2是N-保护基；(c)将N-K2-保护的-N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-亚甲基]氨基]丙基]-3,3-二氟-2-羟基己基]-L-脯氨酰胺与适宜的氧化剂反应，得到N-K2-保护的-N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-亚甲基]氨基]丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺；和(d)用适宜的脱保护试剂将N-K2-保护的-N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-亚甲基]氨基]丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺脱保护，得到N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺或其可药用盐。本专利技术还提供制备N-9-亚甲基]氨基]-6-氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷的方法，包括将9,6-二氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷或其可药用盐与适宜的脒化试剂反应，得到N-9-亚甲基]氨基]-6-氨基-5-羟基-4,4-二氟壬烷，其中K1是适于保护脒基上氮的N-保护基。专利技术详述本申请中a)符号“ ”指未指定立体化学的键。b)符号“ ”指伸向纸平面外的键。c)符号“ ”指伸向纸平面内的键。d)术语“可药用盐”指酸加成盐。“可药用酸加成盐”用来表示N-甲基-D-苯丙氨酰基-N-丙基]-3,3-二氟-2-氧代己基]-L-脯氨酰胺或其中间体的所有无毒的有机或无机酸加成盐。可形成适宜盐的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸性金属盐如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适宜盐的有机酸的例子包括一元、二元和三本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备Ｎ－甲基－Ｄ－苯丙氨酰基－Ｎ－［１－［３－［（氨基亚氨基甲基）氨基］丙基］－３，３－二氟－２－氧代己基］－Ｌ－脯氨酰胺或其可药用盐的方法，该方法包括如下步骤：（ａ）将９，６－二氨基－５－羟基－４，４－二氟壬烷或其可药用盐与适宜的脒化 试剂反应，得到Ｎ－９－［１－［３－［二（Ｋ↓［１］－保护的）氨基］亚甲基］氨基］－６－氨基－５－羟基－４，４－二氟壬烷，其中Ｋ↓［１］是适于保护脒基上氮的Ｎ－保护基；（ｂ）将Ｎ－９－［１－［３－［二（Ｋ↓［１］－保护的）氨基］亚甲基］氨 基］－６－氨基－５－羟基－４，４－二氟壬烷与Ｎ－Ｋ↓［２］－保护的－Ｎ－甲基－Ｄ－苯丙氨酰基－Ｌ－脯氨酰胺偶联，得到Ｎ－Ｋ↓［２］－保护的－Ｎ－甲基－Ｄ－苯丙氨酰基－Ｎ－［１－［３－［［二［（Ｋ↓［１］－保护的）氨基］亚甲基］氨基］丙基］－３，３－二氟－２－羟基己基］－Ｌ－脯氨酰胺，其中Ｋ↓［２］是Ｎ－保护基；（ｃ）将Ｎ－Ｋ↓［２］－保护的－Ｎ－甲基－Ｄ－苯丙氨酰基－Ｎ－［１－［３－［［二［（Ｋ↓［１］－保护的）氨基］亚甲基］氨基］丙基］－３，３－二氟－２－羟基己基］－Ｌ －脯氨酰胺与适宜的氧化剂反应，得到Ｎ－Ｋ↓［２］－保护的－Ｎ－甲基－Ｄ－苯丙氨酰基－Ｎ－［１－［３－［［二［（Ｋ↓［１］－保护的）氨基］亚甲基］氨基］丙基］－３，３－二氟－２－氧代己基］－Ｌ－脯氨酰胺；和（ｄ）用适宜的脱保护试剂将Ｎ－Ｋ ↓［２］－保护的－Ｎ－甲基－Ｄ－苯丙氨酰基－Ｎ－［１－［３－［［二［（Ｋ↓［１］－保护的）氨基］亚甲基］氨基］丙基］－３，３－二氟－２－氧代己基］－Ｌ－脯氨酰胺脱保护，得到Ｎ－甲基－Ｄ－苯丙氨酰基－Ｎ－［１－［３－［（氨基亚氨基甲基）氨基］丙基］－３，３－二氟－２－氧代己基］－Ｌ－脯氨酰胺或其可药用盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DE鲁迪斯尔，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]