具有噻唑基-丙氨酸残基的新型肽类衍生物制造技术

用式（Ⅰ）表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中：Ａ表示４－噻唑基或者５－噻唑基，Ｘ表示单键、氧原子、或硫原子，ｍ表示０～４的整数，Ｙ表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、氰基或者用下式表示的基团： ＊＊＊ 式中：Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］相同或不同地表示氢原子、取代或未取代的烷基、或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与结合着的氮原子一起，表示可以是含有氧原子、氮原子、或硫原子的取代或未取代的非芳香族杂环、Ｚ是用下式表示的基团： ＊＊＊ 式中：Ｒ↑［３］表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的酰基；Ｒ↑［４］以及Ｒ↑［５］各自独立地分别表示氢原子或者取代或未取代的烷基，Ｗ表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－基（ｎ是０，１，２或３）、氧原子、硫原子或者取代或未取代的亚氨基或者用下式表示的基团： ＊＊＊ 但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为４季氮。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于具有中枢神经活化作用、及具有3-(4-噻唑基或者5-噻唑基)-丙氨酸残基的新型肽类衍生物。本专利技术的化合物，在医药上特别地有用。
技术介绍
本专利技术的化合物，已知的是从丘脑下部被分离出的TRH(促甲状腺激素释放的激素)、与L-焦谷氨酰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰氨(p-Glu-His-Pro-NH2)有关连的化合物。TRH是由从丘脑下部被发现的3个氨基酸组成的激素。并且它的作用的产生被认为是通过TRH受体为媒介来进行的。已知TRH不仅仅促进TSH(甲状腺刺激激素)和催乳激素等的分泌，而且具有脑神经赋活作用(运动刺激作用等)、交感神经作用(血压上升、促进呼吸等)、脊髓作用(脊髓运动神经刺激等)、中枢神经系统作用(抗忧郁作用等)、或者末稍作用(胃酸分泌抑制和胰高血糖素分泌促进作用等)。这样从多种作用的角度来探讨TRH在临床上的应用，有作为脊髓小脑变性症治疗药用于运动障碍改善和伴随脑机能障碍的意识障碍改善为目的，以静脉注射剂的形式来使用(祖父江、金泽、小川编，神经肽91，Medicalreview公司)。然而，TRH在临床方面的应用存在种种的问题。以下举出其中有代表性的问题1)TRH由于能被在生物体内存在的焦谷氨酰肽酶和TRH酰胺酶等的酶分解，血中半衰期非常地短，需要频繁给药。2)TRH因具有促进TSH分泌作用，通过频繁给药可以诱发TSH的过量分泌。3)TRH因亲水性强经末梢给药时向中枢的分布量较少。为了解决这些与TRH有关的问题，尝试着开发出具有中枢赋活作用比TRH强，且具有优异的长效作用的TRH衍生物。象在以下显示的化合物在最近被报道。即能够举出1-甲基-L-4，5-二氢乳清酰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公平2-36574)、2，3，4，5-四氢-2-氧代-L-5-呋喃羰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特开昭52-116465)、(1S，2R)-2-甲基-4-氧代环戊羰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公平3-236397)、乳清酰基-L-组氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公昭59-36612)、TRH-SR(Eur.J.Pharmacol.，271，357(1994)等。然而，上述的TRH衍生物也没有充分的长效作用。即这些全部是以静脉注射剂的剂型来使用，对于伴随有运动机能障碍的患者来说，在为维持药剂的药效而需定期性频繁给药这一点上的顺从性有难度，因此有必要提高患者的QOL(生活质量)。专利技术的介绍本专利技术者们针对以上的问题，反复进行深入研究的结果，与公知的TRH以及TRH衍生物进行比较，发现了具有更优异的中枢神经赋活作用(例如长效的乙酰胆碱释放作用、抗利血平作用、自发运动增加作用)的化合物。即，本专利技术是用a)式(I)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。a)式(I) (式中A表示4-噻唑基或者5-噻唑基、X表示单键、氧原子、或硫原子、m表示0～4的整数、Y表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、氰基或者用式 (式中R1及R2可以相同或不同地表示氢原子，取代或未取代的烷基、或者R1和R2，与连结着的氮原子一起，表示可以是含有氧原子、氮原子、或硫原子的取代或未取代的非芳香族杂环)表示的基团、Z是用式 (式中R3表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的酰基；R4以及R5各自独立地，分别表示氢原子或者取代或未取代的烷基；W表示-(CH2)n-基(n是0，1，2或3)、氧原子、硫原子或者取代或未取代的亚氨基)表示的基团或者用式 表示的基团。但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为季氮)。b)用式(II) (式中X、Y、Z、m与上述意义相同。但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为季氮)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。c)用式(III) (式中X、Y、Z、m与上述意义相同。但是，噻唑环上的氮原子可以通过取代或未取代的烷基或者烯基成为季氮)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。d)用式(IV) (式中W、X、Y、m、R3、R4、R5与上述意义相同)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。e)用式(V) (式中Y与上述意义相同)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。f)用式(VI) (式中Y与上述意义相同)表示的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物。g)在a)～d)中任一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中m是1或2。但是m为1时，X不是单键。h)在a)～d)中任一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中X是硫原子、m是1、Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。i)在a)～d)中任一个记载的肽类衍生物或者其在制药上被容许的盐、或者其水合物，其中X是单键、m是2或3、Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。j)含有将在a)～i)任一个中记载的化合物作为有效成分的医药组合物。k)含有将在a)～i)任一个中记载的化合物作为有效成分的中枢神经赋活剂。l)将发挥主要作用的有效给药量静脉给药大鼠后，用活性物质给药组的血糖值/生理盐水给予组的血糖值表示的比值，是在0.7以上1.3以下的TRH衍生物。用上述通式表示的化合物全部具有优异的中枢神经赋活作用，但其中对于式(IV)来说优选具有以下取代基的化合物组。1)W是氧原子、X是氧原子或硫原子、Y是氨基甲酰基或者取代或未取代的烷基、m是1、R3是氢原子、R4是取代或未取代的烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。2)W是氧原子、X是单键、Y是氨基甲酰基或者取代或未取代的烷基、m是2、R3是氢原子、R4是取代或未取代的烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。作为更优选的化合物组，对于式(IV)来说能够举出具有以下取代基的化合物组。1′)W是氧原子、X是氧原子或硫原子、Y是氨基甲酰基或者烷基、m是1、R3是氢原子、R4是烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。2′)W是氧原子、X是单键、Y是氨基甲酰基或者烷基、m是2、R3是氢原子、R4是烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。作为最优选的化合物组，对于式(IV)来说能够举出具有以下取代基的化合物组。1″)W是氧原子、X是硫原子、Y是氨基甲酰基或者直链状或支链状的C1～C6烷基、m是1、R3是氢原子、R4是直链状或支链状的C1～C3烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。2″)W是氧原子、X是单键、Y是氨基甲酰基或者直链状或支链状的C1～C6烷基、m是2、R3是氢原子、R4是直链状或支链状的C1～C3烷基、R5是氢原子的肽类衍生物或者其在药理上被容许的盐、或者其水合物。作为优选的立体构型来说，对于通式(IV)(R4或者R5的之一是氢原子时，显示另一个的构型)能够本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：菅原民雄，吉川刚兆，多田幸男，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：