胶原凝胶制造技术

本发明专利技术提供一种胶原凝胶、其制造方法、用这种胶原凝胶的医疗用材料、以及制造这种材料的配料。该胶原凝胶是通过聚阴离子和碳化二亚胶交联而得到的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及胶原凝胶、其制造方法、用该胶原凝胶的医疗用材料，以及为制造该材料的各种配料。作为医疗用材料的止血剂或者生物体胶粘剂必须具备即使在水存在下也能迅速地粘接、在体温及常压下粘接、能够进行灭菌并对组织无毒性、能充分地使创伤面止血、固化后是柔软的不妨碍创伤的治愈等一般的要求。迄今，作为能某种程度满足这些要求的材料在临床上可利用甲基-2-氰基丙烯酸酯或异丁基-2-氰基丙烯酸酯等氰基丙烯酸酯系化合物、在末端带有异氰酸酯基的聚氨酯等的合成系胶粘剂、由可溶性的血纤维蛋白原形成不溶性的血纤维蛋白并使创伤部分愈合的血纤维蛋白糊、用甲醛或间苯二酚交联明胶的明胶系胶粘剂等的天然胶粘剂。另外，在特开平7-163860号公报中报导了用碳化二亚胺交联明胶和聚阴离子的明胶系胶粘剂。其中，在氰基丙烯酸酯系胶粘剂中，存在在聚合时由于夺取了组织中的水份杀死细胞、由于反应速度快使粘接操作困难、由于粘接后的反应生成物固化被组织所吸收需要1年的时间、由于在粘接部位缺乏象生物体组织那样的柔软性(参考筏义人等编集、适合生物体材料、日本标准协会、1993年117页)虽曾一度粘接的组织几日后又开裂了反到使创伤恶化的缺点及随着进一步地分解而生成的甲醛对组织危害的问题。异氰酸酯系胶粘剂由于在组织中能残留一年以上，因此存在创伤面恢复到正常状态花费时间的缺点。血纤维蛋白糊虽然可以解决作为合成系胶粘剂缺点的与组织的异物反应性等问题，但是粘接力稍差、需混合二种或四种液体使用操作烦杂，并且其材料是来自人血液，因此也担心造成HIV、HBs等病毒污染。另外，在创伤部位使用2-3天后纤维素开始溶解、被组织所吸收，因此不管是否需要一定期间粘接创伤部位，存在血纤维蛋白糊的吸收比创伤的治愈快的情况的问题。在临床上所使用的明胶系胶粘剂，由于交联剂甲醛或间苯二酚的毒性限制了其使用范围。另外，在特开平7-163860号公报的专利技术，虽然使用毒性低的交联剂，但是这些明胶系胶粘剂在通常的制备中，需要在40℃以上加热材料的明胶水溶液并调解其粘度，而且由于交联小分子明胶其凝胶化费时间，并具有使用交联剂多的缺点。本专利技术的目的是提供一种适于作医疗用的材料。这种材料容易粘接且粘接力强、能消除病素污染的危险性、对生物体的毒性低、在固化后形成柔软的粘接层，而且能被组织吸收分解，同时不但不妨碍创伤的治愈反能促进治愈。本专利技术者们发现，在很多可添加到医药及食品中的胶原中混合聚阴离子和水溶性碳化二亚胺所得到的水凝胶表示出在水存在下与生物体组织高的粘接性的事实为基础，以这种水凝胶为生物体胶粘剂、止血材料、封闭材料、死腔内填充材料等的非成型性医疗材料、和/或以成型这种凝胶材料作代替血管等的成型性医疗材料可适于生物体，进而完成了本专利技术。即，本专利技术为利用聚阴离子和碳化二亚胺交联胶原所得的胶原凝胶的制造方法，具体地说，本专利技术的胶原凝胶的制造方法，其特征是在含有胶原和聚阴离子的水溶液中加入水溶性碳化二亚胺、使胶原和聚阴离子交联反应；或者使聚阴离子和水溶性碳化二亚胺在含两者的水溶液中反应，然后加入胶原水溶液，使胶原与聚阴离子交联；本专利技术的医疗用材料为由上述胶原凝胶构成的生物体胶粘剂、止血材料、封闭材料、死腔填充材料、代替血管等医疗用成型物或者制造这些医疗用材料所用的各种配料。在本专利技术所用的胶原，例如为碱处理或者以胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、番瓜蛋白酶、链雷蛋白酶等酶处理从各种动物中所抽提的不溶性胶原，并除去抗原性强的远缩氨酸部分的，I型、III型、I+III型等的胶原。对胶原的来源没有特别地限定，一般可用从牛、猪、兔、羊、鼠等的哺乳类或鸟类等的皮、骨、软骨、腱、脏器等中所得到的胶原。这种胶原与明胶不同，即使不加温也能得到适当的粘度，因此，在使凝胶化时调制简便。另外，由于此明胶的分子量高，与生物体组织接近并且生理活性高，因此，在用于创伤时促进其治愈，并与具有妨碍组织再生的明胶表示显明的对照。即使在固化后也柔软，而且交联所需时间短，即，可在短时间进行完凝胶化。胶原溶解在含有水、生理食盐水、象硼酸缓冲液那样的缓冲液、或氯化钠、溴化钠、溴化钾等盐、蛋白质、糖、类脂物等的水溶液等对生物体无毒的溶剂中使用。在本专利技术所用的聚阴离子，为具有多个羧基作为水溶性官能基团的高分子，若对生物体毒性少可用来自生物体的高分子或合成高分子。具体地可列举透明质酸、海藻酸、阿拉拍树胶、聚谷氨酸、聚丙烯酸、聚天冬氨酸、聚苹果酸、羧甲基纤维素、羧基淀粉等。这些聚阴离子的分子量对形成胶原凝胶时的凝胶的粘接性或固化后的硬度等有影响，因此根据需要可以任意决定。将这些聚阴离子溶解在与溶解胶原所用的溶剂相同的对生物体无毒的水溶性中使用。另外，聚阴离子不溶液的浓度通过水溶液的粘度中者在每一个聚合物分子中所有的羧基的数可以适当地决定。作为本专利技术所用的水溶性碳化二亚胺理想地可使用例如，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳化二亚胺磺酸盐等。在本专利技术所用的水溶性碳化二亚胺随着反应变成为惰性并且水溶性的尿素衍生物，因此所得到的胶原凝胶其毒性是极其低的。将这些水溶性碳化二亚胺，直接以粉末状，溶解在与溶解胶原或聚阴离子所用相同的对生物体无毒性的溶剂中使用。本专利技术的胶原凝胶，在含胶原及聚阴离子的水溶液中加入水溶性碳化二亚胺进行混合，或者使聚阴离子与水溶性碳化二亚胺反应后，在所得到的水溶液中混合胶原水溶液能形成。在下面将说明这些工序。另外，这种工序也可在适用的患部的创伤上进行。在含胶原和聚阴离子的水溶液中，作为加入水溶性碳化二亚胺形成凝胶的方法，若对含有0.1-3重量％、理想的为0.25-1重量％的胶原与0.1-10重量％、理想的为0.5-5重量％的聚阴离子的混合水溶液100份加入0.1-50重量％、理想的为0.5-25重量％的水溶性碳化二亚胺水溶液0.5-20份或以上、或者直接加粉未状不溶性碳化二亚胺2份，以秒为单位进行聚合并凝胶化。通过以适当浓度将碳化二亚胺加入到胶原和聚阴离子中，在聚阴离子分子中的羧基与胶原分子中的氨基或羟基之间，可形成酰胺键或醚键，在胶原与阴离子的分子间或分子内生成交联进行凝胶化。在含胶原和聚阴离子的水溶液中加入水溶性碳化二亚胺。可以直接放置，或者也可以搅拌。在含有胶原和聚阴离子的水溶液中加入水溶性碳化二亚胺进行凝胶化时的温度及时间分别为10-40℃及5-120秒。另外，作为在含有聚阴离子和水溶性碳化二亚胺的水溶液中使两者反应，然后，混合胶原水溶液形成凝胶的方法，首先通过对于0.2-20重量％的多元碳化二亚胺水溶液100份加入0.1-20重量％的水溶性碳化二亚胺水溶液100份或者以上，或者直接加入粉末状水溶性碳化二亚胺，使聚阴子与碳化二亚胺反应。通过上述反应，聚阴离子分子中的羧基可变成酸酐键。象这样在水溶液中使聚阴离子与碳化二亚胺两者反应时，将碳化二亚胺加入到聚阴离子中可以直接放置，或者也可以搅拌。使碳化二亚胺与聚阴离子反应时的温度及时间分别为10-40℃及1-5分钟是理想的。接着，通过将由上述方法使碳化二亚胺与聚阴离子反应所得的反应液1-100份与0.1-3重量％的胶原水溶液1-200份、理想的为5-100份混合，以秒为单位可形成胶原凝胶。这样，通过混合羧基成酸酐键的聚阴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胶原凝胶，是通过聚阴离子和碳化二亚胺交联胶原而得到的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：清水庆彦，滝本行延，
申请(专利权)人：清水庆彦，达比古股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]