天冬甜素衍生物的制造方法、其结晶体、及其新型制造中间体和该中间体的制造方法技术

由２－卤代茴香醚与３－甲基巴豆酸反应得到的３－（３－卤代－４－甲氧基苯基）－３－甲基丁酸出发，将其卤素原子转变成羟基，对所得到的３－（３－羟基－４－甲氧基苯基）－３－甲基丁酸进行使羟基变成甲酰基的反应，从而制成３－（３－羟基－４－甲氧基苯基）－３－甲基丁醛。这种醛衍生物，通过与天冬甜素进行还原烷基化反应，可以在工业生产中容易且高效率地制造有用的高甜度甜味剂Ｎ－［Ｎ－［３－（３－羟基－４－甲氧基苯基）－３－甲基丁基］－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯，因此，作为上述甜味剂的制造中间体是极为理想的。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及重要的高甜度甜味剂N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯等天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的新的制造方法。另外，本专利技术涉及重要的高甜度甜味剂N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的高纯度制品的制造方法，更具体地说，本专利技术涉及含有各种杂质的该化合物的纯化方法，特别是使用简便的结晶化方法制造该化合物的高纯度制品的方法及所得到的结晶。此外，本专利技术还涉及上述N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，以及用来作为制造中间体的新的醛衍生物、其制造方法、其作为制造中间体的应用以及其新的制造中间体。
技术介绍
近年来，随着人们饮食结构的变化，尤其是由于糖份摄入过多而导致肥胖，由此而引发各种疾病，迫切希望研制出替代砂糖的低热量甜味剂。目前，作为广泛使用的甜味剂，天冬甜素的安全性和甜味品质都非常好，但稳定性存在一些问题。基于这种情况，作为稳定性好且甜度很高、即每单位甜度的价格优越的甜味剂，本专利技术人通过研究发现了下述N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯。 专利技术的课题甜味剂主要是在食品和药品中使用，供人消费，因此必须采用适当的方法进行纯化，以获得基本上不含有杂质和分解物的高纯度制品。另外，对于本专利技术的目的化合物之类比较容易分解的肽类甜味剂而言，为了防止产品出厂后分解，希望其最终形态具有更好的稳定性。作为重要的上述甜味剂N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制备方法，本专利技术人曾考虑过下述方法，即，用3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和NaB(OAc)3H使β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯还原烷基化，然后除去保护基苄基。但是，如下面的反应工艺流程1所示，3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛需要由3-羟基-4-甲氧基乙酰苯经过7步反应而合成，在工业生产上不是十分有利。反应工艺流程1 本专利技术的课题是，提供在工业上以良好的效率制造优良的高甜度甜味剂N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，特别是提供该甜味剂的制造中间体或其简便的制造方法。另外，本专利技术的目的还在于，提供上述目的化合物的实用的工业纯化方法，特别是由含有杂质的不纯物以高纯度得到目的化合物结晶的方法以及作为制品提供更好稳定性的最终形态的结晶。专利技术概述为了实现上述目的，本专利技术人进行了深入的研究，结果发现，最好是在催化剂存在下，用下列通式(1)所示的醛将天冬甜素还原烷基化，优选的是在氢存在下进行反应，可以更容易地得到所需要的下列通式(2)表示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物。 在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地分别表示选自氢原子、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷基、苄氧基和2或3个碳原子的羟基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2两者或R2和R3两者在一起也可以分别表示亚甲基二氧基。但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示苄氧基。另外，作为制造中间体，本专利技术人成功地合成了新型的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，并发现该化合物作为上述高甜度甜味剂的制造中间体是极为理想的。此外，如下列反应工艺流程2所示，本专利技术人还发现了该化合物的高效率制造方法的一个优选的例子。例如，最好是在酸存在下使2-卤代茴香醚与3-甲基巴豆酸反应，然后，对所得到的3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸，在铜催化剂存在下将卤素原子碱水解，转变成羟基，然后使所得到的羧酸转变成醛，用这种方法合成的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，与上述制备3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的方法相比，可以形成工业生产上具有优越性的N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造中间体。反应工艺流程2 另外，本专利技术人探讨了由含有夹杂的不纯物的N--L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯制造高纯度目的化合物的方法或者包含结晶化方法的纯化方法，结果发现，采用结晶析出法可以更为简便地制造目的化合物的高纯度制品，从而可以高效率地纯化目的化合物，而且可以以高纯度的结晶形态纯化目的化合物，基于这些研究结果而完成了本专利技术。即，本专利技术包括下列内容。下列通式(2)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，用下列通式(1)所示的醛将天冬甜素还原烷基化。 在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地分别表示选自氢原子、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷基、苄氧基和2或3个碳原子的羟基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2两者或R2和R3两者在一起也可以分别表示亚甲基二氧基。但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示苄氧基。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是甲氧基，R1、R2、R4和R5是氢原子。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是羟基，R1、R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲氧基，R3是羟基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羟基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R2也可以是苄氧基。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R2、R3、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R3是甲氧基，R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R3是甲基，R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2和R3两者一起表示亚甲基二氧基，R1、R4和R5是氢原子。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氢原子。上面所述的方法，其中，在上述式中，R2是甲基，R3是羟基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羟基，R3是甲基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R2也可以是苄氧基。上面所述的方法，其中，所述的还原烷基化的反应是在还原催化剂、特别是加氢催化剂存在下进行的。上面所述的方法，其中，所述的催化剂使用钯碳或铂碳。上面所述的方法，其中，所述的还原烷基化的反应是在溶剂中进行，该溶剂使用醇或含水醇。上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地分别是选自氢原子、羟基、甲氧基和甲基中的任一种取代基。在取代基是羟基的场合，该取代基在(1)式中也可以用苄氧基替代该羟基。另外，R1和R2两者或R2和R3两者在一起也可以分别形成亚甲基二氧基。对3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸进行使羧基转变成甲酰基的反应而制造3-(3-羟基-4-甲氧基苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式（２）所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，用下列通式（１）所示的醛将天冬甜素还原烷基化，＊＊＊ （１）＊＊＊ （２）在上述（１）式和（２）式中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５ ］彼此独立地分别表示选自氢原子、羟基、１－３个碳原子的烷氧基、１－３个碳原子的烷基、苄氧基和２或３个碳原子的羟基烷氧基中的取代基，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］两者或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］两者在一起也可以分别表示亚甲基二氧基，但是，在（２）式中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］都不表示苄氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：河原滋，长一孝，森健一，竹本正，小野惠理子，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]