肉桂醛衍生物的制造方法及其应用等技术

提供在碱存在下，由３－羟基－４－甲氧基苯甲醛等苯甲醛衍生物和乙醛的反应，特别优选在水溶液中低温下、少量连续滴加乙醛使其反应，在工业上简便且高效制造高纯度肉桂醛衍生物，比如（２Ｅ）－（３－羟基－４－甲氧基）肉桂醛的方法。将得到的肉桂醛衍生物选择性地还原制造３－（３－羟基－４－取代（甲氧基等）苯基）丙醛，进而和天冬甜素进行还原烷基化反应，在工业上可以以良好的效率制造作为高甜度甜味剂有用的Ｎ－［Ｎ－３－（３－羟基－４－取代（甲氧基等）苯基）丙基］－Ｌ－α－天冬氨酰］－Ｌ－苯基丙酸－１－甲酯，也提供了这些方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为食品、医药等各种制造的中间体，特别是作为优异的高甜度甜味剂的天冬氨酰二肽酯衍生物的制造中间体使用的肉桂醛衍生物的新制造方法及该中间体的应用等。
技术介绍
近年来，伴随着饮食水平的提高，特别是由糖分摄取过多造成的肥胖，以及伴随着发生的各种疾病正逐渐成为问题，强烈需要开发出能够代替砂糖的低热量甜味剂。作为现在广泛使用的甜味剂，在安全性和甜味的品质两方面都优异的天冬甜素在稳定性方面稍成问题。在以上的背景中，由本专利技术人中的一部分发现了稳定性优异，而且甜度十分高，即单位甜度的价格十分优异的如下式(IV)表示的天冬氨酰二肽酯衍生物(参见WO 99/52937号说明书)。 在上述通式(IV)中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基以及碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。因此，力求开发出工业效率良好的此天冬氨酰二肽酯衍生物的制造方法。本专利技术的目的由本专利技术人中的一部分对上述天冬氨酰二肽酯衍生物的高效制造方法。特别是对其制造路线和中间体的制造方法进行研究的结果，发现将下面通式(II)表示的肉桂醛衍生物的碳-碳双键进行选择性的还原，能够转变为如下通式(III)表示的新型丙醛衍生物(参照特愿平11-371284号、PCT/JP00/06626说明书)，另外，此醛类衍生物(III)和天冬甜素在还原性催化剂存在下与氢作用，进行还原性烷基化，就能够在工业上简便地制造作为上述甜味剂有用的天冬氨酰二肽酯衍生物(IV)(参照特愿平11-287398，PCT/JP00/06626说明书)，这些专利中的每一件都是由本专利技术的相同申请人进行专利申请的。 在上述(II)以及(III)中，R都表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基以及碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。因此，本专利技术的目的是以工业上优良的效率制造上述通式(II)表示的肉桂醛衍生物，进一步使用其制造上述天冬氨酰二肽酯衍生物及其重要的中间体(丙醛衍生物)。本专利技术人对上述肉桂醛衍生物的工业制造方法进行了种种调查和研究后，对于这样的肉桂醛衍生物，知道了如下反应工序1(参照Holzforschung vol.46，No.1，p.21～24(1992))所示的由肉桂酸经过三段反应进行合成的方法。可是，此反应由于原料必须使用光气而非常复杂，收率极低，不能说是制造上述合成中间体的工业上有利的制造方法。反应工序1 而下面的反应工序2是公知的(参照Cellulose Chem.Technol.，9，51～59，1975年)，此方法与本专利技术一样以苯甲醛类为原料，但必须经过5步的反应，十分复杂，也不能说是工业上有利的方法。反应工序2 另外，作为一般的制造方法，羟醛(アルド一ル)反应是已知的，比如在Organic Reaction vol.16(John Wiley & Sons Inc.1968)中记载的羟醛反应的反应条件说明，在5～25℃的温度下和在反应时间12～24小时可得到最好的结果。再有，考虑到苯环上取代基的种类和取代位置等的影响，还不足以预计，具有羟基或甲氧基等供电子基团的苯甲醛衍生物和乙醛的Alder反应会以高效率进行。在这样的情况下，本专利技术的具体课题就是提供在工业上简便地而且以高纯度和高收率来制造上述肉桂醛衍生物的方法。专利技术概述本专利技术人等为了解决上述课题进行了锐意研究的结果，作为一个例子发现按照反应工序3，在碱性条件下，将如下通式(I)所示的在苯环的特定位置具有特定取代基的苯甲醛衍生物和乙醛反应，能够在工业上简便地制造，而且在一定条件下反应，成功地以高收率合成出以如下通式(II)表示的肉桂醛衍生物，此制造方法作为为制造上述高甜度甜味剂的中间制造方法是十分优异的。另外还发现，如改变苯环上的取代基或取代位置，几乎不能生成相应的肉桂醛衍生物，再有，在本专利技术中得到的肉桂醛衍生物是高纯度制品，比如(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛具有149～152℃的熔点，与前述公知的文献上记载的同样化合物的熔点(123～125℃)有很大的差异，据推测可能是纯度或晶型不同。 在上述(I)和(II)式中，R表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基或碳原子数1～4的低级烷氧基中的任何一种。再有，按照本专利技术的方法，在碱存在下、优选在0～-20℃的温度下、在12～96hr、优选在24～72hr内向如通式(I)表示的苯甲醛衍生物中添加乙醛，能够以极高的收率(50％以上)合成如下通式(II)表示的目的肉桂醛衍生物，可以把副反应控制在最小的范围内。因此，与前面的文献中叙述的复杂的制造路线相比，发现涉及制造中间体的制造方法在工业上是优异的，而作为制造天冬氨酰二肽酯衍生物的制造中间体，在工业上也是优异的，基于以上的各种发现，完成了本专利技术。反应工序3 附图的简单说明[附图说明图1]图1表示对(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛结晶进行示差扫描量热法测定的结果。TG热重量分析法测定；DSC示差扫描量热法测定。图2是(2E)-(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛结晶的粉末X射线衍射图。实施形态下面说明本专利技术的实施形态。下面以一个优选的例子为中心，详细地说明使用原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，按照上述反应工序3，制造如上述通式(II)和(III)所示的两种醛类衍生物的方法，此优选实施例不偏离在权利要求书中所述的本专利技术的主旨的范围，但本专利技术并不限于此实施例。在制造上述化合物(II)的情况下，第一步羟醛反应在碱存在下进行。可以使用溶剂进行，作为此情况下使用的溶剂，只要对反应物、碱和反应产物都呈惰性即可，没有特别的限制。优选使用水、甲醇等醇类、醇和水的混合溶剂等，最优选是水。对使用的碱没有特别的限制。无机碱或有机碱都可以使用。比如可以简便地使用氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物、二乙胺等胺类。对碱的用量也没有特别的限制，如果其相对于苯甲醛衍生物比如3-羟基-4-甲氧基苯甲醛非常过量，反应可以在短时间完成。但从经济的观点出发，相对于苯甲醛衍生物比如对3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在20当量以下使用，优选使用5～15当量。相对于上述苯甲醛衍生物比如3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，乙醛的用量也没有特别的限制，优选在1当量以上，更优选可使用1.5～3当量左右。涉及到反应温度，特别优选在低温下进行，优选在-20～5℃左右，更优选在-20～3℃左右，更进一步优选20～0℃左右，特别优选在-15～-5℃左右下进行，此外从促进反应的方面考虑，优选在水中进行。如果超过此温度范围在高温下进行会发生副反应，另外在低温下进行反应速度极度缓慢，两者都不是优选的。在本专利技术的反应中优选除了在上述低温下进行以外，还以持续的长时间滴加乙醛。对此时的滴加时间，优选在12小时以上，更优选为12～96小时，还优选为24～72小时。超过此范围，时间短会发生副反应，即使时间长也不能提高收率，所以两者都不是优选的。在本专利技术中制造的肉桂醛衍生物中，包括游离态、盐的任何形态，可以根据如下的反应等来选择其形态。按照以上方法制造的(3-羟基-4-甲氧基)肉桂醛，作为高纯度的中间体是特别合适的。如从下面实施例的物理性能方面理解，其纯度是极高的。作为其纯度，优选在95重量％以上，更优选在97重量％以上。其熔点不低于140℃，优选在145℃以本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造如下通式（Ⅱ）表示的肉桂醛衍生物的方法，其特征在于，在碱存在下使如下通式（Ⅰ）所示的苯甲醛衍生物和乙醛进行反应，而且该肉桂醛衍生物也可以盐的形式存在， ＊＊＊ 在上述通式（Ⅰ）和（Ⅱ）中，Ｒ表示氢原子、碳原子数１～４的低级烷基、碳原子数１～４的低级烷氧基中的任何一种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：森健一，藤田伸二，船越直，竹本正，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]