含有人甲状旁腺激素的药物成分及含有该成分的用于鼻内给药的药物组合物制造技术

一种药物成分，其特征在于含有人甲状旁腺激素肽或其衍生物和乙酸，并且所含乙酸的量低于相对于人甲状旁腺激素肽或其衍生物的化学计算量；以及含有这些成分的药物组合物。在这些药物成分中，以人甲状旁腺激素肽或其衍生物的附着物形式存在的乙酸的量降低至其相对于肽或其衍生物的化学计算量以下。因此，这些成分具有高度的稳定性，并且在用于药物组合物中时能提供优良的使用感。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含有人甲状旁腺激素的药物成分，该药物成分具有优良的稳定性，在用作药物组合物的成分时能保证良好的使用感。另一方面，本专利技术涉及一种含有人甲状旁腺激素的用于鼻内给药并且适于长期使用的药物组合物。降钙素和二磷酸盐或用于治疗骨质疏松的治疗剂均通过抑制骨吸收发挥其治疗效果，而hPTH(1-84)和hPTH(1-34)则刺激骨形成或刺激与骨形成有关的骨代谢。因此人们期望这些肽类能用作新的骨质疏松症治疗剂(Lane等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1998年，102卷，1627-1633页)。据报道，当以一定的剂量每周一次向人类皮下给药hPTH(1-34)时，将会升高骨的矿物质含量，而当相同的试剂以类似的给药方法以前者1/5的剂量每天一次连续给药五天时，将同样显著增加骨的矿物质密度(BMD)(Sone等人，矿物质及电解质的代谢(Miner.Electrolvte Metab.)，1995年，21卷，232-235页)。动物实验表明当hPTH以一定的剂量一周一次皮下给药时，引起的骨BMP的增加要小于分割给药时观察到的增加情况(Tawaragi等人，Osteoporosis International，1996年，6卷，增补版1，245页)。该结果显示，当hPTH长时间的以小剂量每日给药时所达到的最大治疗效果要大于短时间内以大剂量给药并且每次剂量之间有长的间隔时所达到的治疗效果。如果长时间内连续给予小剂量的hPTH能保证与短时间内间歇给予大剂量获得同样甚至要更好的效果，这一处方从小剂量的hPTH可避免给药高剂量hPTH时对消化道与心血管器官所产生的副作用的观点来看也是非常有利的。同样的，通过注射对通常需要长期治疗的骨质疏松症患者进行治疗也是不适宜的，这是因为患者之后必须在医生的管理下接受治疗；患者在治疗过程中会感到或多或少的疼痛；并且为了治疗而拜访医生的办公室也将成为患者的负担。鉴于此，人们需要一种能允许患者轻松的在家里长期每日使用并且不会对患者产生过多疼痛与负担的鼻腔用药物。然而，为了使鼻腔用药物能够长时间连续安全地使用，药物必须满足如下条件药物应能平稳地通过鼻粘膜吸收；对鼻粘膜没有刺激作用；具有优良的使用感，这是因为鼻粘膜对于药物或其添加剂的刺激作用非常敏感。尤其是，对于这样一种由hPTH制备而得并希望能在长时间使用时具有治疗效果的药物，在其准备用于鼻内给药时，优良的使用感是非常重要的。为了制备一种即便是长时间连续使用也能易于接受的鼻腔用药物，以药物或其盐形式存在的活性成分以及适宜添加剂的选择、确定它们的有效浓度、以及优化其组合都是很重要的。鼻腔用药物使用感的影响因素与药物的气味及刺激性有关。由此，制备鼻腔用药物的药物或添加剂的种类及其浓度都是非常受限的。可购买到的由hPTH制备的产品是一种含有hPTH(1-34)的5-乙酸酯的注射剂，其用作分析甲状旁腺功能活性的诊断剂(其通用名是乙酸特立帕肽，由旭化成工业株式会社提供)。然而，由于气味和刺激性的原因，迄今还没有基于hPTH而制得的并能提供令人满意的使用感的鼻内药物。日本专利特开昭64-16799描述了如下内容当将hPTH纯化时，它将会混有纯化过程中所使用的乙酸，不同批号的产品中乙酸的含量差异很大，难以获得均匀乙酸含量的产品，并且还描述了在产品中引入乙酸将会导致产品活性的降低。此文还公开了一种适用于改进hPTH(1-34)稳定性的方法，其中使用了一种冷冻干燥的以酒石酸为基础的hPTH(1-34)的组合物。然而，酒石酸的酸性很强，含有酒石酸的药物不适宜于鼻内给药。日本专利特开平2-111公开了一种用于鼻内给药的粉末状组合物，该组合物含有一种为了改进生物活性肽例如hPTH(1-34)的鼻腔吸收而开发的水溶性有机酸。然而，该组合物并不适于长期使用，因为它会直接刺激鼻粘膜，这取决于共存的有机酸的种类和含量。如上所述，还没有开发出即使长时间使用仍可被接受的、能保证优良的使用感以及良好的稳定性和吸收性的由hPTH制得的鼻内药物。专利技术详述本专利技术的目的是提供一种含有hPTH且非常稳定的药物成分，当其用作药物组合物的成分时，具有优良的使用感。在另一方面，本专利技术的目的在于提供一种含有hPTH的用于鼻内给药并能长期使用的药物组合物。为了实现提供如上所述的用于鼻内给药的药物组合物的目的，本专利技术专利技术人进行了大量研究，并发现按传统方法制备的hPTH配制品并不能令人满意，因为它在向鼻粘膜给药时有酸性气味和刺激性，并且这种不便是由于在纯化过程中使用的并作为hPTH盐的组成部分或附着物以很少的量存在的乙酸而引起的。根据这些发现，他们制备了一种药物成分，其中的乙酸含量与先前的产品相比有所降低，评价该成分后惊奇的发现所述成分在制备成药物组合物时非常稳定，并能提供优良的使用感，并能与适宜量的用于改进吸收和稳定性的功能性成分安全地混合，也能与制备药物时常用的载体和赋形剂安全地混合。由此，他们完成了本专利技术。更明确地说，本专利技术涉及一种药物成分，该药物成分含有hPTH和乙酸，所述乙酸的含量保持在相对于hPTH的重量的某一化学当量以下。另一方面，本专利技术涉及一种用于鼻内给药的药物组合物，该组合物含有hPTH作为其活性成份，并且含有其含量保持在相对于hPTH的重量的某一化学当量以下的乙酸。图2显示的是乙酸含量为2.9％的hPTH(1-34)配制品在40℃下保存6个月后的反相HPLC色谱图。图3显示的是不同乙酸含量的hPTH(1-34)配制品在80℃下保存15小时后的分解产物(副产物)B、C、D的含量。图4显示的是不同乙酸含量的hPTH(1-34)配制品在80℃下保存15小时后的hPTH(1-34)的纯度。图5显示的是乙酸含量为12.3％的hPTH(1-84)配制品在80℃下保存15小时后的反相HPLC色谱图。图6显示的是不同乙酸含量的hPTH(1-84)配制品在80℃下保存15小时后的分解产物(副产物)的含量。图7显示的是不同乙酸含量的hPTH(1-84)配制品在80℃下保存15小时后的hPTH(1-84)的纯度。例如，该hPTH可包括hPTH(1-84)(Biochemistry 17，5723(1978)；Kimura等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，第114卷，493页，1983年)、hPTH(1-38)(日本专利公开号57-81448)、hPTH(1-34)(日本专利公开号9-29600；Takai等人，Peptide Chemistry，第187页，1979年)、hPTH(1-34)NH2(日本专利公开号58-96052)、hPTH(1-34)以及hPTH(1-34)(日本专利公开号55-113753)、hPTH(1-34)NH2(日本专利公开号61-24598)、hPTH(1-34)NH2(日本专利公开号60-34996)、hPTH(1-37)(日本专利公表号5-505594)、hPTH(2-84)、hPTH(3-84)、hPTH(4-84)、hPTH(5-84)、hPTH(6-84)、hPTH(7-84)以及hPTH(8-84)(日本专利公表号4-505259)等。这些hPTH物质可以通过上述文献中记载的基于基因工程技术或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物成分，含有人甲状旁腺激素肽或其衍生物，并且所含乙酸的量低于其相对于人甲状旁腺激素肽或其衍生物的化学当量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：南竹义春，小野哲，川西耕二，铃木雄司，
申请(专利权)人：阿斯比奥制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]