作为血管生成抑制剂的秋水仙醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的秋水仙醇衍生物：其中：Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［３］分别是羟基、磷酰基氧（－ＯＰＯ＃－［３］Ｈ＃－［２］）、Ｃ＃－［１－４］烷氧基或在体内可水解的羟基的酯，附带条件是Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［３］中至少两个是Ｃ＃－［１－４］烷氧基；Ａ是－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＯＮ（Ｒ＃＋［８］）－（其中Ｒ＃＋［８］是氢、Ｃ＃－［１－４］烷基、Ｃ＃－［１－３］烷氧基Ｃ＃－［１－３］烷基、氨基Ｃ＃－［１－３］烷基或羟基Ｃ＃－［１－３］烷基）；ａ是一个从１到４间的整数；Ｒ＃＋［ａ］和Ｒ＃＋［ｂ］分别选自氢、羟基和氨基；Ｂ是－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ＃＋［９］）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ＃＋［９］）－、－Ｎ（Ｒ＃＋［９］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ＃＋［９］）ＣＯＮ（Ｒ＃＋［１０］）－、－Ｎ（Ｒ＃＋［９］）ＳＯ＃－［２］－、－ＳＯ＃－［２］Ｎ（Ｒ＃＋［９］）－或一个单键（其中Ｒ＃＋［９］和Ｒ＃＋［１０］分别选自氢、Ｃ＃－［１－４］烷基、Ｃ＃－［１－３］烷氧基Ｃ＃－［１－３］烷基、氨基Ｃ＃－［１－３］烷基和羟基Ｃ＃－［１－３］烷基）；ｂ是０或整数１－４，（如果当ｂ是０时，则Ｂ是一个单键）；Ｄ是羧基、磺基、四唑基、咪唑基、磷酰基氧、羟基、氨基、Ｎ－（Ｃ＃－［１－４］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ＃－［１－３］烷基）氨基、或式－Ｙ＃＋［１］（ＣＨ＃－［２］）ＯＲ＃＋［１１］或－ＮＨＣＨ（Ｒ＃＋［１２］）ＣＯＯＨ；［其中Ｙ＃＋［１］是一个单键、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ＃＋［１３］）Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃＋［１３］）－（其中Ｒ＃＋［１３］是氢、Ｃ＃－［１－４］烷基、Ｃ＃－［１－３］烷氧基Ｃ＃－［２－３］烷基、氨基Ｃ＃－［２－３］烷基或羟基Ｃ＃－［２－３］烷基）；ｃ是０或整数１－４。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及血管损害剂、本专利技术的化合物在制造用于温血动物如人的能产生抗血管生成作用的药物中的应用、包含该类化合物作为活性成分的药物组合物、治疗与血管生成有关的疾病状态的方法以及该类化合物作为药物的应用。正常的血管生成在一系列过程中扮演者重要的角色，其中所说的一系列过程包括胚胎发育、伤口愈和女性生殖功能的一些组成部分。不希望的或病理学的血管生成与疾病状态有关，其中所说的疾病状态包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。由血管生成而形成的新的脉管系统是一些疾病的关键病理学特征(J.Folkman，NewEngland Journal of Medicine 333，1757-1763(1995))。例如，对于实体瘤的生长而言，其必须建立自己的血液供应，其主要依靠该血液供应来提供氧气和营养物；如果这种血液供应被机械地切断，则该瘤将会坏死。血管再生也是银屑病中皮肤损害的临床特征，还是类风湿关节炎病人的关节中侵入性关节翳的临床特征以及动脉粥样硬化斑的临床特征。在黄斑变性和糖尿病性视网膜病中视网膜的血管再生是病理性的。通过损害新形成的血管内皮的血管再生的逆转被预期认为具有有益的疗效。本专利技术是以三环化合物的发现为基础的，该化合物能令人吃惊的特定损害新形成的脉管系统而不影响主体物种血管内皮的正常形成，该特性在与血管生成有关的疾病状态的治疗中是有价值的特性，其中所说的与血管生成有关的疾病状态如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、子宫内膜异位、子宫出血功能紊乱和伴有视网膜脉管增生的眼病。本专利技术的化合物是秋水仙醇(COLCHINOL)衍生物。秋水仙醇衍生物例如N-乙酰基-秋水仙醇是已知的。在动物模型中已经证明其具有抗肿瘤作用(参见例如-Jnl.Natl.Cancer Inst.1952，13，379-392)。但是，所研究的这种作用是一种总的损害作用(出血、软化和坏死)，并没有通过破坏血管再生而治疗不恰当的血管生成的暗示。虽然并不对本专利技术形成限制，但认为本专利技术化合物的应用能损害新形成的脉管系统，例如肿瘤的脉管系统，因此与已知的抗血管生成剂相比，本专利技术的化合物可以有效的逆转血管生成的过程，而已知的抗血管生成剂在该脉管系统一旦形成之后趋向于低效。本专利技术的一方面是提供一种如式(I)所示的化合物 其中R1、R2和R3分别独立地是羟基、磷酰氧基(-OPO3H2)、C1-4烷氧基或在体内可水解的羟基的酯，附带条件是R1、R2和R3中至少有两个是C1-4烷氧基；A是-CO-、-C(O)O-、-CON(R8)-、-SO2-或-SO2N(R8)-其中R8是氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、氨基C1-3烷基或羟基C1-3烷基；a是整数1-到4；Ra和Rb分别选自氢、羟基和氨基；B是-O-、-CO-、-N(R9)CO-、-CON(R9)-、-C(O)O-、-N(R9)-、-N(R9)C(O)O-、-N(R9)CON(R10)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-或一个单键，其中R9和R10分别选自氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、氨基C1-3烷基和羟基C1-3烷基；b是0或整数1-4，条件是如果当b是0时，则B是一个单键；D是羧基、磺基、四唑基、咪唑基、磷酰氧基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-3烷基)氨基或式-Y1-(CH2)cR11或-NHCH(R12)COOH；其中Y1是一个单键、-O-、-C(O)-、-N(R13)-、-N(R13)C(O)-或-C(O)N(R13)-，其中R13是氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或羟基C2-3烷基；c是0或整数1-4；R11是一个环中含有1或2个选自O、S和N杂原子的通过碳或氮连接的5-6员饱和杂环基，或是一个不饱和或部分不饱和的含有1或2个选自O、S和N杂原子的经由碳或氮连接的5-6员杂芳基，该杂环基或杂芳基可以带有1或2个取代基，该取代基选自氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C2-4烷氧基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14，其中R14是一个经由碳或氮连接的含有1或2个选自O、S和N杂原子的5-6员的饱和杂环基，该杂环基可任选被1或2个选自下述的取代基所取代氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基；R12是一个氨基酸侧链；R5是C1-4烷氧基；R4和R6分别独立地选自氢、氟、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基；R7是氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基，氨基C1-3烷基或羟基C1-3烷基；或其可药用的盐、溶剂化物或其前体药物。另一方面，本专利技术涉及一种如上所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐。在本说明书中，“烷基”的一般定义既包括直链烷基，又包括支链烷基。但是所涉及的各个烷基如“丙基”仅特定的指的是直链烷基，所涉及的各个支链烷基“异丙基”则仅特定的指的是支链烷基。其它一般定义也适用类似的规定。R12是一个氨基酸侧链。包括得自天然或非天然氨基酸的侧链，并且包括R12与NH基团连接形成氨基酸脯氨酸中的环的可能性。其包括α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸。此外，该氨基酸可以是L-异构体或D-异构体，但是优选L-异构体。优选的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸(asparaginine)、谷酰胺、天门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、β-丙氨酸和鸟氨酸。更优选的氨基酸包括谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸和赖氨酸。尤其优选的氨基酸包括谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、精氨酸、丙氨酸和β-丙氨酸。R12的特定值包括氢、C1-4烷基、C1-4烷基硫代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、苯基C1-4烷基(可随意的被羟基所取代)、胍基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲酰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和咪唑基C1-4烷基以及R12与NH基团形成一个吡咯烷基环。R12的优选值包括氢、C1-4烷基、C1-4烷基硫代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、胍基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基甲酰基C1-4烷基和氨基C1-4烷基。应当明白，由于存在一个或多个不对称碳原子，上面所定义的式(I)的某个化合物可以以光学活性或外消旋的形式存在，在本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前体药物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别独立地是羟基、磷酰氧基（－ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］）、Ｃ↓［１－４］烷氧基或在体内可水解的羟基的酯，附带条件是Ｒ ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中至少有两个是Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ａ是－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＯＮ（Ｒ↑［８］）－、－ＳＯ↓［２］－或－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［８］）－其中Ｒ↑［８］是氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ ↓［１－３］烷基、氨基Ｃ↓［１－３］烷基或羟基Ｃ↓［１－３］烷基；ａ是整数１－４；Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］分别选自氢、羟基和氨基；Ｂ是－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）ＣＯ－、－ＣＯＮ（Ｒ↑［９］）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑ ［９］）－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）ＣＯＮ（Ｒ↑［１０］）－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９］）－或一个单键，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］分别选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［１－３］烷基、氨基Ｃ↓［１－３］烷基和羟基Ｃ↓［１－３］烷基；ｂ是０或整数１－４，条件是如果当ｂ是０时，则Ｂ是一个单键；Ｄ是羧基、磺基、四唑基、咪唑基、磷酰氧基、羟基、氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ ↓［１－３］烷基）氨基或式－Ｙ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］Ｒ↑［１１］或－ＮＨＣＨ（Ｒ↑［１２］）ＣＯＯＨ；其中：Ｙ↑［１］是一个单键、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［１３］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１３］）－，其中Ｒ↑［１３］是氢、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基、氨基Ｃ↓［２－３］烷基或羟基Ｃ↓［２－３］烷基；ｃ是０或整数１－４；Ｒ↑［１１］是一个环中含有１或２个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ杂原子的通过碳或氮连接的５－６员饱和杂环基，或是一个不饱和或部分不饱和的含有１或２个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ杂原子的经由碳或氮连接的５－６员杂芳基，该杂环基或杂芳基可以带有１或２个取代基，该取代基选自：氧代、羟基、卤代、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烷氧基、氨基甲酰基、Ｎ －（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基甲酰基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC阿诺，
申请(专利权)人：安吉奥金尼药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]