本发明专利技术涉及天然二肽瓜氨酸基精氨酸的一种藻类加合物，其皮肤病学用途和不表现出任何毒性潜能的该二肽的化学类似物作为皮肤和表皮性组织护理和治疗剂的用途，所述类似物具有以下通式（Ｉ）：其中：Ｒ１代表酰基或酰氧基，Ｒ２代表羟基、胺、烷基胺或烷氧基，Ｒ３代表氢原子或羟基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及天然二肽瓜氨酸基精氨酸的一种藻类加合物，以及其在皮肤病学中的用途，还涉及该二肽的化学类似物作为皮肤和表皮性组织护理和治疗剂的用途。文献报道了大型藻类所共有的性能从位于海洋中的硝酸盐、亚硝酸盐或铵离子形式的外部来源消费氮，将其还原并最终将其贮存为有机形式特别是氨基酸、蛋白质和色素(Hanisak M.D(1983)，在Capenter，E.J.和Capone，D.G(编著)“Nitrogen in the marineenvironment”.Academic press Inc.)。因此，已经从Grateloupia turuturu红海藻提取物中第一次分离了以瓜氨酸基精氨酸二肽形式的含氮有机模型并对其进行了结构表征(Miyazawa K.等，Bulletin of the Japanese Society of ScientificFisheries(1974)，vol.40，PP.815-818)。之后对其它红藻科如Grateloupia filicina、Polyides rotundus、Polysiphonia lanosa的鉴定发现在它们的醇提取物的组成中也存在相同的二肽，更特别是在Chondrus crispus红藻中。当该海藻是例如在冬季末从加拿大沿岸收集来的时，瓜氨酸基精氨酸二肽构成主要的含氮有机模型并代表超过50％植物中存在的总氮(Laycok M.V.等，Can.J.Biochem.(1977)，vol.55，pp.27-30)。然而此后由相同的加拿大科学研究组对Chondrus crispus藻进行的新近研究证明了除加拿大沿岸海水中氮的生物可利用度以外的其它生理因素对藻类中天然产生瓜氨酸基精氨酸二肽的条件的影响(Laycok M.V.等，Can.J.Biochem.(1981)，vol.59，pp.522-527)。他们由此注意到在一年当中瓜氨酸基精氨酸含量是波动的，分子贮存过程主要发生在冬季和当水温低于15℃时。此外在冬季末达到最高的二肽浓度。相同的作者还强调指出了植物在该贮存过程期间的营养阶段，由于水很冷而使生长受到限制。最后，最低量的照射或光强度被证明也是在该过程中不可缺少的要素。但是上述文章的作者仅提出了贮存的二肽作为氮潜在储备的作用，该氮储备为植物供应能量。一旦位于海洋中的含氮源浓度降低，该储备是真正可以利用的并迅速被消耗掉，特别是当春季来临时。因此所述二肽支持着植物并使其充分利用有利条件进行生长。本申请人鉴于几个原因考虑将瓜氨酸基精氨酸二肽作为皮肤和表皮性组织护理和治疗剂的皮肤病学用途。首先，文献并未报道在高级哺乳动物的皮肤组织和表皮性组织之中以该形式的这种有利供给的生物合成。其次，由于瓜氨酸基精氨酸二肽的结构和氮原子数，继其在藻类中观察到的行为之后，这种供给可能构成相当重要的氮源，而这是令人感兴趣的，例如对于皮肤愈合和皮肤组织的修复过程。事实上，在外伤后期间常会注意到氮的丢失(Chyun J.H.等，J.Nutr.(1984)，vol.114.，pp.1697-1704)。紊乱皮肤的酸中毒问题和用这种氮源维持胞内中性pH也是目标。所述二肽作为皮肤和表皮性组织护理和治疗剂的益处还得自于本申请人发现并在以下专利技术详述中描述的其生物学性质。瓜氨酸基精氨酸二肽对培养的成纤维细胞的能量代谢的有利作用和细胞刺激行为分别通过腺苷三磷酸计量和细胞增殖试验得到证实。与所述二肽在藻类中所起的生理学作用相关并基于已知的对负热休克应答的侣伴蛋白质(热休克蛋白或HSP)过量表达(Holland D.B.等，J.Invest.Dermatology(1993)，vol.101，pp.196-199)，本申请人证明了在皮肤水平使用所述二肽来治疗暴露于寒冷温度的皮肤的裨益。在这些不利条件下，由瓜氨酸基精氨酸分子构成的能量储备在表皮细胞水平促进蛋白质合成并增强侣伴蛋白质的表达。本申请人还证明了所述二肽治疗暴露于光照强度降低的皮肤而不增加皮肤松弛及失去皮肤光泽的裨益。此外，在较次要水平上，例如可以预见当所述二肽穿透皮肤时瓜氨酸基精氨酸二肽在皮肤蛋白酶的作用下可用作瓜氨酸和精氨酸来源。这两种氨基酸特别是精氨酸的外源供给在皮肤病学中也是有益的。因此由于其抗氧化特性精氨酸明显参与愈合过程中。它还被描述为胶原合成中的底物(Chithra P.等，J.Clin.Biochem.Nutr.(1995)，vol.18，pp.111-117和引用文献).瓜氨酸被发现存在于某些表皮蛋白(Kubilus J.等，Biochem.Biophys.Acta(1979)，vol.581，pp.114-121)和某些毛发蛋白(RogersG.E.等，Biochim.Biophys.Acta(1977)，vol.495，pp.159-175)中，在侧链精氨酸残基的酶促转化之后。已知精氨酸和瓜氨酸是尿素循环中的代谢中间体。在干燥皮肤问题中特别需要过量产生内源性尿素(Wolhrab J.，Skin Pharmcol.Appl.Skin Physiol.(2002)，vol.15，pp.44-45)。然而，意料之外并且非常令人惊奇的是，本申请人注意到所述二肽的基因毒性潜能，对于从Chondrus crispus藻提取的纯化物质和通过化学合成得到的复制品均是如此。这两种结果来自于本申请人根据OECD 471指南进行的调查研究，遵循当前对在人类中任何可施用形式的诱变潜能的研究中已完善确立的方法Ames测试(Kirkland D.J.，Mutation research(1994)，vol.312，pp.195-199，(ICH指导委员会，19 July 1995，Guidance on specificaspect of regulatory genotoxicity tests of pharmaceuticals)。因此很明显这种行为是瓜氨酸基精氨酸二肽在皮肤病学中的任何用途所绝对不相容的。本专利技术的研究人员此后继续进行其研究，工作针对保留瓜氨酸基精氨酸形式但缺乏基因毒性潜能而同时保持最初对于二肽所证实的全部活性。本申请人由此鉴定了不同的合成二肽。它们在其潜在取代位点中的3个位点部分或全部被官能化。它们具有与对纯化的天然物质所注意到的相同的生物学性质。另一方面，这种结构并不表现出上述不可接受的副作用。同时，本申请人注意到，对于富集多肽或蛋白质并根据以下由本专利技术的专利技术人所开发的方案而获得的藻类提取物，基因毒性被消除了。由此本专利技术的第一个目的是获得一种所述天然二肽的类似物，它也来源于藻类但其中不存在与纯化的天然分子相关的基因毒性潜能。而对于该后者所注意到的生物学性质完全得以保留。所述方案的第一步是在药学所接受的溶剂或溶剂混合物的帮助下进行海藻提取，特别是从红色大型藻类，优选从Chondrus crispus。所述藻类优选是最理想地积存了相对于干海藻总重量10％干重的瓜氨酸基精氨酸的海藻。用于获得本专利技术的提取物的提取过程有利地在如下条件下进行，如所述提取在所述溶剂或溶剂混合物回流下进行2-4小时。优选用于进行所述提取的溶剂是水与含氨乙醇的混合物。第二步旨在富集内在多肽或蛋白质的重量直至总含量至少等于20％。根据本文档来自技高网...
【技术保护点】
海藻提取物，特别是来自红色大型藻类，其特征在于它可以是通过包括以下步骤的方法获得的：－在药学可接受的溶剂或溶剂混合物辅助下对所述藻类进行提取，－富集内在多肽或蛋白的重量直至总含量至少等于２０％，－最后引入滴定含量的通过化学途径得 到的瓜氨酸基精氨酸二肽，－对所得的提取物进行热处理。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽克里斯廷西吉恩，
申请(专利权)人：爱克希莫尔公司，
类型：发明
国别省市：MC[摩纳哥]
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