具有抗肿瘤活性的藤黄酸类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有抗肿瘤活性的藤黄酸类化合物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。本发明专利技术在充分认识已有化合物活性的基础上，设计合成了多种藤黄酸类衍生物，并对其进行抗肿瘤生物活性研究，获得改善的抗肿瘤化合物。本发明专利技术具体提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物、制备方法以及用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。

Has the antitumor activity of gambogic acid compound and its preparation and use

The present invention relates to the anti-tumor activity of gambogic acid compound and its preparation method and application thereof, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. The present invention based on full understanding of existing compounds on a variety of gambogic acid derivatives are synthesized, and the biological activity of anti-tumor, improved antitumor compounds. The present invention provides in particular the compounds shown in the general formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, their pharmaceutical compositions, methods of preparation, and the use of pharmaceutical compositions for the preparation, treatment, or prevention of disease.

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的藤黄酸类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种新型抗肿瘤活性的藤黄酸类衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
技术介绍
藤黄，为藤黄科植物藤黄所分泌的干燥树脂，中医传统将其用于消肿、化毒、止血。近年来研究表明，藤黄还具有抗肿瘤作用，在临床上用于治疗乳腺癌、淋巴肉瘤、皮肤癌均取得一定疗效，因此受到高度关注。藤黄酸(gambogicacid，GA)为从中药藤黄中分离得到的具有抗肿瘤活性的化合物，其具有抗瘤谱较广、毒性较低的特点，能够选择性地杀死癌细胞，且对正常的造血系统和白细胞影响较小。该化合物与作为高效低毒的抗肿瘤药物，可通过不同机制发挥抗肿瘤作用，包括诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，抑制端粒酶和拓扑异构酶活性，抗肿瘤血管生成和肿瘤转移，逆转多药耐药等。然而，藤黄酸还存在水溶性较差、易降解、且生物利用度较低等亟待改善的不足。为此，科学家们对藤黄酸类衍生物的开发表现出浓厚的兴趣，对此类化合物的探索也不断深入。本专利技术在充分认识已有化合物活性的基础上，设计合成了多种藤黄酸类衍生物，并对其进行抗肿瘤生物活性研究，获得改善的抗肿瘤化合物。
技术实现思路
本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为H或选自任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb；R2选自O、S、OH、SH或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-10环烷基氧基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基氧基-、C6-14芳基氧基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基氧基-、C1-6烷基硫基-、C2-6烯基硫基-、C3-10环烷基硫基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基硫基-、C6-14芳基硫基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基硫基-、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb，R2与C-12间的表示单键或双键，其中当R2为O或S时，其与C-12形成双键，当R2为以上定义中的其它基团时，其与C-12形成单键；R3选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-C10环烷基-、NRcRd、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb；R4选自-CHO、-CH＝N-OR5、-CH＝N-OC(＝O)-R6、-CH＝N-OC(＝O)O-R7、-CH＝N-OC(＝O)-NH-R8、-C(＝O)O-N＝CH-R9；R5选自H、OH或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基氧基-；连接R5的C-4与C-3间的表示单键或双键，其中当R5为H时，C-4与C-3形成双键，当R5不为H时，C-4与C-3形成单键；Ra独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、＝O、NRcRd、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-C10环烷基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-C10环烷基氧基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基氧基-、C6-14芳基氧基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基氧基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb；Rb选自任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、NRcRd、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-；Rc和Rd相互独立地选自H或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-。根据本专利技术，R1优选为H或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb；R2优选选自O、S、OH、SH或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-C10环烷基氧基-、C1-6烷基硫基-、C2-6烯基硫基-、C3-C10环烷基硫基-、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb，R2与C-12间的表示单键或双键，其中当R2为O或S时，其与C-12形成双键，当R2为其它基团时，其与C-12形成单键；R3优选选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、NRcRd、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb。根据本专利技术，R1更优选为H或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb；R2更优选选自O、S、OH、SH或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基氧基-、C1-6烷基硫基-、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb，R2与C-12间的表示单键或双键，其中当R2为O或S时，其与C-12形成双键，当R2为其它基团时，其与C-12形成单键；R3更优选选自F、Cl、Br、OH、SH或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C3-10环烷基-、NRcRd、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb；可选地，R1选自H、C1-6烷基-或者被一个或多个Ra取代的C1-6烷基-；R2选自O、-OH或者C1-6烷基-；R3选自任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C3-10环烷基-、NRcRd、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-或者-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb。根据本专利技术，通式(I)化合物可以选自下式(I’)和(I”)所示的化合物：其中，基团R1至R5各自独立地选自通式(I)中的定义。根据本专利技术，通式(I)化合物还可以示例性地选自下式(II’)～(VII’)及式(II”)～(VII”)所示的化合物：其中，R1～R2和R5分别独立地选自上述通式(I)中的定义，R3选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为H或选自任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb；R2选自O、S、OH、SH或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-10环烷基氧基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基氧基-、C6-14芳基氧基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基氧基-、C1-6烷基硫基-、C2-6烯基硫基-、C3-10环烷基硫基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基硫基-、C6-14芳基硫基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基硫基-、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb，R2与C-12间的表示单键或双键，其中当R2为O或S时，其与C-12形成双键，当R2为以上定义中的其它基团时，其与C-12形成单键；R3选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-C10环烷基-、NRcRd、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb；R4选自-CHO、-CH＝N-OR5、-CH＝N-OC(＝O)-R6、-CH＝N-OC(＝O)O-R7、-CH＝N-OC(＝O)-NH-R8、-C(＝O)O-N＝CH-R9；R5选自H、OH或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基氧基-；连接R5的C-4与C-3间的表示单键或双键，其中当R5为H时，C-4与C-3形成双键，当R5不为H时，C-4与C-3形成单键；Ra独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、＝O、NRcRd、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-C10环烷基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-C10环烷基氧基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基氧基-、C6-14芳基氧基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基氧基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb；Rb选自任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、NRcRd、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-；Rc和Rd相互独立地选自H或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为H或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb；R2选自O、S、OH、SH或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基氧基-、C2-6烯基氧基-、C3-C10环烷基氧基-、C1-6烷基硫基-、C2-6烯基硫基-、C3-C10环烷基硫基-、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb，R2与C-12间的表示单键或双键，其中当R2为O或S时，其与C-12形成双键，当R2为其它基团时，其与C-12形成单键；R3选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基-、C2-6烯基-、C3-10环烷基-、NRcRd、包含1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基-、C6-14芳基-、包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-14元杂芳基-、-C(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-OC(＝O)Rb、-OS(＝O)2Rb。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为H或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈莉，冯俊俊，李鹏飞，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12