GLP-1和胰岛素的双相混合物制造技术

本发明专利技术涉及包括一种双相混合物的药物制剂，该混合物包括固相中的胰高血糖素样肽（ＧＬＰ－１），和液相中的胰岛素。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包括胰高血糖素样肽(GLP-1)固相和胰岛素液相的双相混合物。所述双相混合物可用于治疗诸如糖尿病的疾病。长期以来，糖尿病治疗的目标一直是施用能导致胰岛素分泌方式类似于正常个体体内的内源胰岛素分泌方式的药物。每日对胰岛素的生理需求是有波动的，并且可以分成两个阶段(a)吸收阶段，需要胰岛素的脉冲处理与进食相关的血液葡萄糖波动，和(b)吸收后阶段，需要持续输送胰岛素，以便调节肝脏葡萄糖输出，用于保持最佳空腹血糖。一旦口服治疗不能有效控制2型糖尿病的血糖，实现接近正常的血糖控制就变得极为重要，并因此减少了与糖尿病相关的并发症。当口服治疗失败时，现有的唯一替代方案是用胰岛素治疗患者，必须根据进食相关的葡萄糖变化和在空腹期间肝脏葡萄糖的输出而对胰岛素的施用剂量和时间进行控制，以便使葡萄糖有效正常化，同时降低低血糖的危险。与处理进食相关的血液葡萄糖波动相关的吸收阶段的控制，可以用通过商业渠道获得的调节胰岛素和单体胰岛素类似物有效进行。不过，与在空腹期间，特别是在两餐之间和在睡眠时间，肝脏葡萄糖输出的处理相关的吸收阶段的控制，不能用这些胰岛素有效实现。业已开发出了能够长时间发挥作用的各种商业化胰岛素制剂，以便更方便地治疗吸收后阶段。不过，对于2型糖尿病来说，从涉及口服用药的治疗向涉及注射胰岛素的治疗的过渡，通常是相对困难的，必须谨慎施用胰岛素，以避免在两餐之间以及在睡眠时间出现诸如低血糖的并发症。因此，需要一种出现低血糖的风险更低的、治疗2型糖尿病的、更方便的治疗方法。作为治疗2型糖尿病，特别是不再能够通过口服用药控制血糖的患者的治疗剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)表现出极好的前景。GLP-1多肽具有多种生理学上的重要活性。例如，业已证实，GLP-1能刺激胰岛素释放，降低胰高血糖素分泌，抑制胃肠排空，以及促进葡萄糖利用。另外，某些动物研究表明，GLP-1实际上可以保护β细胞，抑制β细胞程序死亡，并且诱导β细胞增殖。最令人激动的发现之一是，GLP-1活性是葡萄糖依赖型的。当葡萄糖含量降低到一定阈值水平时，GLP-1是没有活性的。因此，不存在与用GLP-1治疗相关的低血糖的危险。Van Antwerp等在WO 01/0022 3中业已提供了具有天然GLP-1和胰岛素的组合物。不过，Van Antwerp关注的是适合用输液泵连续输液的热稳定性组合物。这种组合物通过其他用药方式的用途是受限制的，因为溶液中的天然GLP-1会被很快地清除，并且具有5分钟左右的半衰期。美国专利6,268,343中业已披露了GLP-类似物的衍生物。这些衍生物具有较长的作用时间，它们通常被说成是可溶性组合物，它任选包括抗糖尿病制剂，包括胰岛素。不过，在本专利技术之前一直不了解是否可以将不溶性GLP-1和胰岛素溶液配制在一起，以便这两种试剂在化学上和物理学上都是稳定的，并且保持需要的活性和时间作用。悬浮液中的不溶性GLP-1沉淀物或晶体和溶液中的胰岛素的分子相互作用，可能破坏任一种制剂的活性和时间作用。另外，在单独配制时，为了获得化学和物理稳定性，每一种试剂所需要的条件是不同的。本专利技术着眼于能提供最佳血糖控制，具有较小的低血糖危险的稳定的双相混合物。所述双相混合物包括GLP-1固相和胰岛素液相。GLP-1固相包括不溶性GLP-1沉淀物或晶体。不溶性GLP-1提供了导致GLP-1具有较长作用时间的缓慢的吸收速度，可将它用于控制在空腹期间，特别是在两餐之间和在睡眠期间处理肝脏葡萄糖输出，以及与进食相关的血液葡萄糖波动。所述胰岛素液相包括可以控制与进食相关，特别是在每天的第一餐之后的血糖波动处理的胰岛素，此时，葡萄糖水平有可能是最高的。在本专利技术的一种形式中，本专利技术提供了一种包括双相混合物药物制剂，该混合物包括存在于固相中的胰高血糖素样肽(GLP-1)化合物，和存在于液相中的胰岛素。GLP-1化合物优选具有选自下组的序列SEQ ID NO1，SEQ ID NO2，SEQ ID NO3，SEQ ID NO4，SEQ ID NO5，和SEQ ID NO6。胰岛素优选包括常规人胰岛素或单体胰岛素类似物。单体胰岛素类似物优选选自AspB28，AspB28-ProB29，LysB28，LysB28-ProB29，LeuB28，LeuB28-ProB29，ValB28，ValB28-ProB29，AlaB28，AlaB28-ProB29，des B28-30，和des B27。所述单体胰岛素类似物任选是LysB3-GluB29。所述药物制剂可任选包括等渗剂。所述药物制剂可任选包括防腐剂。本专利技术提供了一种制备适用于药物制剂中的双相混合物的方法，包括将固相的GLP-1化合物与液相的胰岛素混合，以便GLP-1保持固相，并且保留持续的药代动力学特征，而胰岛素保持在所述液相中，并且保持短时间作用特征。本专利技术提供了一种施用所述药物制剂的方法，包括给有需要的患者施用有效量的所述包括双相混合物的制剂。本专利技术提供了一种治疗选自下组的医学状况的方法非胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病，高血糖，肥胖，手术之后的分解代谢改变，心肌梗塞，应激诱导的高血糖和中风，该方法包括给有需要的患者施用有效量的所述包括双相混合物的药物制剂。本专利技术提供了将所述包括双相混合物的药物制剂用于制备用于治疗选自下组的医学状况的药物的用途人类对象的非胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病，高血糖，肥胖，治疗性体重减轻，哺乳动物的手术之后的分解代谢改变，心肌梗塞，应激诱导的高血糖和中风。在说明书中使用的表示氨基酸的三字母缩写代码，与PCT管理指导的附录2，附录C的表3中所列举的代码一致，以及与37C.F.R.§1.822(d)(1)(2000)一致。对于本文所披露的本专利技术来说，下面的术语和缩略语的定义如下。本文所使用的术语“GLP-1固体”表示双相混合物的一种相。GLP-1固相包括存在于水溶液中的不可溶的GLP-1沉淀或晶体，其中，不可溶的GLP-1沉淀或晶体具有持续的药代动力学曲线。不可溶的GLP-1沉淀或晶体包括GLP-1化合物和锌。不可溶的GLP-1沉淀或晶体还任选包括一种碱性多肽。本文所使用的术语“GLP-1”或“GLP-1化合物”表示多肽，所述多肽包括天然存在的截短的GLP-1多肽(GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2)，GLP-1片段，GLP-1类似物，以及它们的衍生物。对于本专利技术来说，GLP-1化合物还包括Exendin-3和Exendin-4，以及它们的类似物和衍生物。本专利技术的GLP-1化合物具有结合GLP-1受体，并且启动导致促胰岛素(insulinotropic)活性的信号传导途径的能力。下面将更深入地讨论适用于本专利技术的GLP-1化合物的例子。本文所使用的术语“持续的药代动力学曲线”表示生物学活性GLP-1化合物在循环系统中有效水平的时间长度。所述持续的药代动力学曲线优选是这样的，单次注射能适当控制空腹期间肝脏葡萄糖输出。更优选的是，GLP-1化合物在血清中的有效水平可保持大约12-大约24小时，最优选保持大约20-大约24小时。术语“促胰岛素活性”表示反应于升高的葡萄糖水平刺激胰岛素分泌的能力，以便导致细胞对葡萄糖的摄取，并且降低血浆葡萄糖水平。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括双相混合物的药物制剂，所述混合物包括固相中的ＧＬＰ－１化合物和液相中的胰岛素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MR德菲利皮斯，RD迪马基，ME特劳特曼，吴敬文，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]