外周给药的红细胞生成素对应激组织功能的调制制造技术

本发明专利技术提供了通过全身性给药红细胞生成素受体活性调制剂，诸如经由ＥＰＯ－活化受体发出信号来调制应激组织功能的红细胞生成素，来保护或增强哺乳动物的应激组织功能的方法和组合物。应激组织包括中枢神经元组织，诸如脑，外周神经元组织，视网膜，和心脏组织。保护应激组织可治疗低氧症、癫痫发作、神经变性疾病、低血糖和神经毒素中毒。功能的增强在学习和记忆中是有用的。本发明专利技术还涉及用于通过将分子与红细胞生成素受体活性调制剂诸如红细胞生成素结合来促进分子转运穿过内皮细胞紧密接点屏障诸如血脑屏障的组合物和方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1.专利
本专利技术涉及用外周给药的红细胞生成素和其他红细胞生成素受体活性调制剂或EPO-活化受体调制剂来正向影响应激组织的功能。这包括保护应激组织诸如神经元和心脏组织免受神经毒素、氧不足和其他不利刺激的伤害，以及增强应激组织的功能，诸如用于帮助学习和记忆。本专利技术还涉及通过与红细胞生成素分子、红细胞生成素受体活性调制剂或其他EPO-活化受体调制剂缔合将物质转运通过内皮细胞屏障的方法。2.专利技术背景许多种急性和慢性病况和疾病来源于外部和内部刺激引起的应激组织损害和机能障碍。这类刺激包括缺乏足够的氧合作用或葡萄糖、神经毒素、衰老的结果、感染性试剂、和外伤。例如，应激组织受到损害可能是癫痫发作和慢性癫痫发作、惊厥、癫痫、中风、早老性痴呆、帕金森氏病、中枢神经系统损伤、低氧症、大脑性麻痹、脑或脊髓创伤、AIDS痴呆和其他形式的痴呆、与年龄有关的认知功能丧失、记忆力丧失、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、低血压、心搏停止、神经元损失、烟雾吸入和一氧化碳中毒等的结果。众所周知脑可获得的能量供给诸如葡萄糖或氧的减少会导致对脑功能的深度损伤，包括认知力损伤。中枢神经系统中的许多(但不是全部)神经元在例如氧不足、低血糖、紧张状态和/或长时间的强烈兴奋等代谢有限条件下工作时极易受损。在这些情况下，这些细胞的电化学梯度常常崩溃，导致不可逆的神经元损伤和细胞死亡。现行的观点认为这种一般机理是大量常见且致虚弱的神经病学变性疾病包括中风、癫痫和早老性痴呆的共同最终途径。尽管有限的能量底物对脑功能影响的后果是众所周知的，但对于提高在否则就是正常的脑中的能量释放的作用只进行了很少的研究。目前的资料有力地提示在动物模型和正常的人受治疗者中，无论是葡萄糖还是氧的释放提高都显著改善了复杂认知功能(Kopf等，1994，《行为与神经生物学》62237-243；Li等，1998，《神经科学》85785-794；Moss等，1996，《精神药理学》124255-260)。此外，已证明在脑中产生的越来越多的神经肽类直接提供了对正常脑认知功能的改善。这些增强作用的生理学基础最终都取决于通过突触变化的神经元互连的重塑。脑组织的细胞结构显示出极大的可塑性并经历连续不断的重塑。由许多营养分子介导的这些过程不仅发生在损害后，而且在学习、记忆和认知功能中起着突出的作用。尽管原型神经营养蛋白是神经生长因子(NGF)，但数量逐渐增加的细胞因子已公认在脑中发挥营养功能(Hefti等，1997，《药理学与毒理学年评》37239-67)。近来，许多独立的研究者都认识到神经组织表达高浓度的EPO及其受体(EPO-R；Digicaylioglu等，1998，《美国国家科学院院报》923717-20；Juul等，《儿科研究》4340-9；Marti等，1997，《国际肾脏学》51416-8；Morishita等，1997，《神经科学》76105-16)。尽管似乎EPO及其受体蛋白各自是单基因的产物，但CNS变型明显更小。这种观察结果的生理学含义尚不清楚，但质量差异似乎确实改变了生物活性。例如，在对病人的研究中，研究者已得出结论，认为EPO没有被从外周转运到脑中(Marti等，1997，同上)。但是，迄今为止，尚未利用任何直接研究对EPO的这种可能性加以评估。尽管脑EPO比肾EPO少约15％(应归于唾液酰化作用的不同)，但脑EPO在低配体浓度下的红细胞集落刺激中更具活性(Masuda等，1994，《生物化学杂志》26919488-93)。另一方面，CNS受体显示出比外周受体低得多的对去糖基化EPO的亲和力，外周受体的这种亲和力要高出30％(Konishi等，1993，《脑研究》60929-35；Masuda等，1993，《生物化学杂志》26811208-16)。在脑中，已在星形细胞中发现EPO的表达，且EPO表达和释放的增加可由氧不足和其他代谢紧张性刺激诱导(Marti等，1996，《欧洲神经科学杂志》8666-76；Masuda等，1993，《生物化学杂志》26811208-16；Masuda等，1994，《生物化学杂志》26919488-93)，或者甚至由其他受体诸如胰岛素样生长因子家族的占据诱导(Masuda等，1997，《脑研究》74663-70)。神经元是这种分泌EPO的一个目标，因为它们以高度细胞类型特异性方式表达EPO-R(Morishita等，1997，《神经科学》76105-16)。与EPO本身形成对照，EPO-R密度似乎在代谢应激反应过程中未被调制(Digicaylioglu等，1995，《美国国家科学院院报》923717-20)。最近的研究证明，EPO令人印象深刻地在体外以及在体内当直接注射到脑室中时可保护对抗低氧性神经元损伤(Morishita等，1997，《神经科学》76105-16；Sadamoto等，1998，《生物化学与生物物理学研究通讯》25326-32；Sakanaka等，1998，《美国国家科学院院报》954635-40)。Konishi等(1993，《脑研究》60929-35)已证明EPO当直接注射到成年大鼠脑室中时促进了胆碱能神经元在体内的存活。中枢给药到脑室中的EPO还成功地防止了大鼠的与局部缺血损伤有关的空间学习障碍(Sadamoto等，1998，《生物化学与生物物理学研究通讯》25326-32)。一份近期的出版物提出只有EPO的17-氨基酸部分是培养的神经细胞中这些神经营养作用所需要的(Campana等，1998，《国际分子医学杂志》1235-41)。许多年来，红细胞生成素(EPO)的唯一清楚的生理学作用是其控制红细胞的产生。近来，有一些证据表明，EPO作为细胞因子超家族的成员发挥着其他重要的生理学功能，这些功能是通过与红细胞生成素受体(EPO-R)的相互作用介导的。这些作用包括致有丝分裂、调制流入到平滑肌和神经细胞中的钙、以及对中间代谢的作用。据信EPO提供了可改善低氧性细胞微环境的补偿性应答。尽管研究已确定EPO颅内注射可保护神经元对抗低氧性神经元损伤，但颅内给药对于医疗应用来说是一种不切实际且难以接受的给药途径，特别是对于正常的个体。另外，早先对给药EPO的贫血病人的研究已得出结论外周给药的EPO没有被转运到脑中(Marti等，1997，同上)。在此处引用或讨论的参考文献将不理解为是本专利技术的在先技术。3.本专利技术的简要概述本专利技术涉及用于调制哺乳动物应激组织功能的组合物和方法，以及用于将药物释放到应激组织的方法和组合物。本专利技术部分是基于申请人的发现全身性并以高剂量给药的红细胞生成素(EPO)被脑特定吸收。特别是，申请人发现以高剂量释放的EPO可以穿过血脑屏障，此时它能增强认知功能，并保护神经组织免受应激性状态诸如氧不足的损害。红细胞生成素和EPO(在本文中可互换使用)、EPO受体活性调制剂、和EPO-活化受体调制剂指的是当全身性给药(在血脑屏障外部)时能激活电应激组织的EPO-活化受体来增强和/或保护使免受损伤和死亡的化合物。因此，EPO可以指能调制应激组织的任何形式的红细胞生成素，以及EPO类似物、其片段和模拟物。在优选的实施方案中，对于在本专利技术方法中的使用，红细胞生成素表现出对脑EPO受体的增加的特异性。在另一个实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于调制应激组织、增强认知功能或运送化合物穿过内皮紧密接点的剂量单位形式的药物组合物，每剂量单位包含有效无毒量的约５０，０００至５００，０００单位范围内的ＥＰＯ、ＥＰＯ受体活性调制剂、ＥＰＯ－活化受体调制剂、或其联合形式，以及药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M布里尼斯，A塞拉米，C塞拉米，
申请(专利权)人：肯尼思S沃伦协会有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]