浓缩抗体的缓冲剂制剂及其使用方法技术

本发明专利技术提供了制备浓缩的抗体制剂的方法，其包括以下步骤：（ａ）获得初始抗体制剂，其为抗体和组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液，其浓度约为２ｍＭ－４８ｍＭ；和（ｂ）使抗体制剂进行滤膜过滤以除去抗体制剂中的水和缓冲剂，而不除去抗体，从而制备与初始抗体制剂相比具有更高抗体浓度的抗体制剂。与其它制剂相比，由该方法制备的浓缩的抗体制剂粘度低且更稳定。本发明专利技术还包括用该方法制备的浓缩抗体制剂、使用这些制剂制备的药物组合物，以及给予这些药物组合物治疗疾病的治疗方法。　　　　　　　　　 本发明专利技术提供了制备浓缩的抗体制剂的方法，其包括以下步骤：（ａ）获得初始抗体制剂，其为抗体和组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液，其浓度约为２ｍＭ－４８ｍＭ；和（ｂ）使抗体制剂进行滤膜过滤以除去抗体制剂中的水和缓冲剂，而不除去抗体，从而制备与初始抗体制剂相比具有更高抗体浓度的抗体制剂。与其它制剂相比，由该方法制备的浓缩的抗体制剂粘度低且更稳定。本发明专利技术还包括用该方法制备的浓缩抗体制剂、使用这些制剂制备的药物组合物，以及给予这些药物组合物治疗疾病的治疗方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及缓冲的抗体制剂，其可以经滤膜过滤方法有效浓缩；涉及使这种制剂经滤膜过滤方法处理以浓缩抗体的方法；涉及由此方法制备的浓缩的抗体制剂；涉及由该方法制备的浓缩的抗体用于制备可用于人类治疗的药物抗体制剂的方法。背景从二十世纪四十年代，就已纯化了免疫球蛋白G(IgG)制备物供人类治疗使用。目前，市售人类治疗用免疫球蛋白产品，用于肌注给药的为16％(w/v)(160mg/ml)的溶液，例如甲肝(hepatitis A)的预防；用于静脉注射给药的为5％(w/v)(50mg/ml)的溶液，例如用于原发性免疫缺陷、感染和自身免疫疾病的治疗。见美国专利号6,252,055栏1，此处引用其全部内容作为参考。九十年代末，以引发疾病的抗原为靶标的治疗用单克隆抗体(MAbs)的开发研究获得成功。1997年，美国食品与药物管理局(FDA)批准了RITUXAN(也称rituximab)，来自IDEC制药公司和Genentech公司的抗CD20嵌合抗体，用于治疗非-何杰金(Hodgkin′s)淋巴瘤。这是FDA批准的首个单克隆抗体。其它多种适应症的治疗用抗体也已获FDA批准，例如Herceptin(Genentech公司)用于治疗乳腺癌，Synagis(Medimmune公司)用于治疗儿童呼吸道合胞病毒感染(Respiratory SyncytialVirus)，以及Remicade(Centocor公司)用于治疗Crohn′s病(见H.Iyer等，BioPharm，January，2002，page14)。为获得FDA的批准，目前许多治疗用单克隆抗体正进行临床试验。一个实例是IDEC-114，用于治疗自身免疫疾病并预防器官移植排斥反应的抗CD8 0单克隆抗体，见U.S.专利号6,113,898，此处引用其全部内容作为参考。另一个实例是IDEC-131，用于治疗自身免疫疾病的抗gp39单克隆抗体，如U.S.专利号6,001,358所描述，此处引用其全部内容作为参考。第三个实例是IDEC-151，用于T细胞减少治疗的抗CD4单克隆抗体，如U.S.专利号6,136,310所述，此处引用其全部内容作为参考。另一个正进行治疗使用评价的治疗用单克隆抗体是IDEC-152，一种抑制IL-4诱导B细胞产生IgE的抗CD23抗体，用于治疗IgE介导的疾病如特应性皮炎、过敏性鼻炎和哮喘，如U.S.专利号6,011,138所述，此处引用其全部内容作为参考。采用治疗用单克隆抗体有效治疗，一般需要重复给予多剂量的浓缩至100mg/ml或更高浓度的治疗用单克隆抗体制剂。治疗用单克隆抗体通常采取非肠道、通过静脉肠内、肌内，或腹膜内给药。因为必须给予大量的单克隆抗体溶液，患者在给药期间要频繁地入院，以便观察患者对治疗的反应。为减少含有必需剂量的溶液的体积，进而减少给药需要的输注时间，开发经济而有效的用于制备高浓度治疗用单克隆抗体制剂的方法，具有重要意义。高浓度治疗用单克隆抗体制剂适于皮下给药，具有可自行给药的优点，开发经济而有效的用于其制备的方法也具有重要意义。由于皮下途径给药一个剂量的体积相对较小(大约1毫升)，通过皮下途径有效给药的治疗用单克隆抗体制剂中的单克隆抗体的浓度应为100-200mg/ml。通常，治疗用单克隆抗体制剂中的单克隆抗体浓度最好为100-300mg/ml(见U.S.专利号6,252,055中栏4)。高浓度的单克隆抗体溶液可以通过冻干抗体，再使其溶解于水中至需要浓度而制备。见美国专利号5,608,038，此处引用其全部内容作为参考。作为选择，高浓度的单克隆抗体溶液可以通过超滤方法制备，该技术通过在压力下使抗体溶液通过微孔滤膜进行过滤，保留单克隆抗体而允许溶剂和小的溶质分子穿透，从而使单克隆抗体溶液得到浓缩。常用的超滤方法将在下文论述。在制备用于药物制剂的高浓度抗体制剂时，希望降低抗体制剂的粘度，以增加过滤速度，并使回收率达到最大(通过降低吸附于管、塑料器皿上的原料等等)，并提高处理的简易性和浓度测定的精确性。低粘度的药物制剂也是理想的，因为其可以更快地给予那些静脉狭窄的人，例如儿童。见U.S.专利号5,608,038(栏2)。还希望在制备和浓缩治疗用抗体期间防止抗体聚集体的形成，并除去用于制备药物制剂的溶液中已形成的任何聚集的抗体，因为抗体聚集体会降低具有生物活性的抗体的产量，而且如果它们存在于要给予患者的药物制剂中，可能会导致许多不利的副作用。通过超滤制备高浓度的单克隆抗体溶液时，为防止聚集和损失生物活性，通常向含有抗体的组合物中加入稳定添加剂例如多元醇，和/或粘度减低剂例如盐或表面活性剂(见U.S.专利号6,171,586和U.S.专利申请号2002/0045571，在此引用其全部内容作为参考)。例如U.S.专利申请号2002/0045571描述了加入至少50mM的盐和/或缓冲剂，以使过滤时抗体溶液的粘度减低。U.S.专利号5,608,038(此处引用其全部内容作为参考)，其描述了在抗体制剂中加入糖类例如葡萄糖或蔗糖，浓度为30-50mg/ml，以达到需要的渗透性并稳定抗体(见栏2)。甘氨酸和/或麦芽糖也常用于稳定高浓度抗体溶液中的抗体(见U.S.专利号6,252,055，此处引用其全部内容作为参考)。通过微过滤可从浓缩的抗体溶液中除去聚集体，其同时还可为抗体溶液灭菌。通过这种方法获得的高浓缩抗体制剂可配制成适于给予患者的药物制剂。虽然过去已经有所描述，仍然有必要改进方法，以制备适用于药物制剂的、相对不含添加剂的低粘度和低聚集度的高浓缩抗体制剂。专利技术简述和目的本专利技术涉及一种缓冲的抗体制剂，其特别适于经膜过滤方法进一步浓缩抗体；涉及用于浓缩抗体的方法，其包括使这种制剂通过膜过滤；涉及通过这种膜过滤方法获得的浓缩抗体制剂；涉及使用通过该方法获得的浓缩抗体制剂制备可用于治疗的药物抗体制剂。本专利技术的目的是提供抗体组合物，其基本上由抗体和浓度约为2mM-48mM的组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液组成。本专利技术还提供抗体组合物，其基本上由抗体和组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液组成，缓冲剂的浓度约为3mM-48mM，或约4mM-45mM，或约5mM-40mM。本专利技术还提供抗体组合物，其基本上由抗体和浓度为20mM-25mM的组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液组成。本专利技术提供的抗体组合物可以是适于经膜过滤进一步浓缩的抗体组合物。本专利技术提供的抗体组合物也可以是含有已通过膜过滤浓缩的抗体制剂的抗体组合物。本专利技术提供的两种组合物基本上由抗体和组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液组成，其浓度与上述的浓度范围相同。本专利技术的另一个目的是提供上述的抗体组合物，其基本上由抗体和浓度约为2mM-48mM的组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液组成，其中组合物pH约为4.0-7.5；在本申请中，术语″大约″对于pH而言指标明的pH±0.2pH单位。例如由本专利技术提供的抗体组合物pH可以为4.5-7.0，或为5.0-6.5，或为5.5-6.0。本专利技术的目的还在于提供上述抗体组合物，其基本上由抗体和浓度约为2mM-48mM的组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液组成，其中抗体为单克隆抗体。本专利技术的抗体组合物可以包含嵌合单克隆抗体，其含有非人类的可变区和人类的恒定区，例如PRIMATIZE本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种浓缩的抗体组合物，其基本由抗体和浓度为约２ｍＭ－约４８ｍＭ的组氨酸或醋酸盐缓冲剂的水溶液组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宗宏，MJ巴希卡，M拉巴勒，
申请(专利权)人：拜奥根IDEC公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]