抗坏血酸化合物，合成方法及其应用技术

本发明专利技术涉及带有赖氨酸及其衍生物和／或脯氨酸及其衍生物的抗坏血酸化合物的新的合成方法。本发明专利技术提供了药学有效的组合物，包括带有赖氨酸和脯氨酸的抗坏血酸衍生物。本发明专利技术也包括用于研究领域中的方法，包括，但不限于，医药、营养学、生理学和药理学应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请NO.02803018.4的分案申请，申请日为2002年08月23日，优先权日为2001年08月24日。本专利技术涉及带有赖氨酸及其衍生物和/或脯氨酸及其衍生物的抗坏血酸化合物的新的合成方法。本专利技术提供了药学有效的组合物，包括带有赖氨酸和脯氨酸的抗坏血酸衍生物。本专利技术也包括用于研究领域中的方法，包括，但不限于，医药、营养学、生理学和药理学应用。L-抗坏血酸，亦称维生素C，是一种重要的饮食要素。它在人，猴子和豚鼠体内不能合成，因此被列为一种必要的营养元素。此普遍存在的化合物对几种生物包括人类的保养和维持是必不可少的。已知坏血病是一种由于L-抗坏血酸不足导致的病症，表现为皮肤脆弱，点状皮下出血，瘀癍，和齿龈和髓出血，其可以是危急生命的。为维持健康预防坏血病，推荐每天给予L-抗坏血酸治疗；特别是，给予成年雄性60毫克和成年雌性50毫克L-抗坏血酸。L-抗坏血酸或许是最有效的，高效的和最小毒性的抗氧化剂。它是一种水溶性的，链中断的抗氧化剂。作用的机理涉及L-抗坏血酸作为有害的游离基例如过氧化物，羟基和单线态氧的清除剂起作用，这些有害的游离基是在正常的或病态的细胞代谢期间产生的。据推测抗坏血酸优于其它水溶性的和脂溶性的抗氧化剂。它还保护DNA、酶、蛋白和脂类以避免氧化性损伤，且因此可防止老化，冠心病，白内障的形成，变性疾病和癌症。人们已经发现氧自由基不仅涉及致癌作用的起始阶段和起始后阶段，而且还涉及发病和转移性的过程。L-抗坏血酸参与了体内的几个重要的生理机能。它对胶原蛋白合成、蛋白多糖和胞外间质(ECM)的各种组分都是必不可少的。它有助于维持各种酶处于它们的还原形式。L-抗坏血酸参与赖氨酸和脯氨酸的羟化作用形成羟基赖氨酸和羟基脯氨酸，羟基赖氨酸和羟基脯氨酸为活体结缔组织中合成胶原蛋白所必需的。这些反应是通过赖氨酰羟化酶和脯氨酰羟化酶来介导的，其中L-抗坏血酸起辅助因素的作用。赖氨酸和脯氨酸为腱、韧带、皮肤、骨骼、牙齿、软骨、心脏瓣膜、角膜、眼晶体和细胞间基质的最重要的组分。羟基脯氨酸和羟基赖氨酸是形成稳定的ECM和纤维中的交联所必需的。缺乏L-抗坏血酸会减少脯氨酰羟化酶和赖氨酸羟化酶的活性。这会导致胶原蛋白的损伤的形成，而导致组织的脆弱，并最后导致坏血病。医药业把L-抗坏血酸和赖氨酸看作在细胞水平上维持健康所必不可少的最重要的天然物质。人体中这些物质的不足可以导致各种疾病。几乎所有的疾病都是缺少L-抗坏血酸和赖氨酸的极限情况。赖氨酸通过与纤维蛋白溶酶原结合抑制胶原蛋白分子的损坏，且因此防止其断裂为纤维蛋白溶酶，纤维蛋白溶酶是负责胶原蛋白的断裂并活化其它间质金属蛋白酶(MMPs)的酶中的一种。由于我们的身体不能制造我们自己的赖氨酸，不得不通过饮食或从营养增补剂来补给赖氨酸。另一个重要的氨基酸，脯氨酸，据认为是在身体内以对于正常功能适当的数量合成的。很可能在应激状态下其合成的数量不能满足身体需要。这经常导致此重要氨基酸的条件不足。另一个包含蛋白的羟基脯氨酸是血浆补体成分Clq，其构成了对于病原体的保护机制的不可缺少的部分。Clq的浓度在抗坏血酸饮食不足的豚鼠中显著地减少。另外，L-抗坏血酸参与了肉毒碱和神经内分泌肽的生物合成。L-抗坏血酸具有几个反应性的羟基，可用于许多衍生物的合成。已经合成了许多在2-，3-，5-和6-位被取代的化合物。鱼和某些虾中存储了L-抗坏血酸2-硫酸酯。鱼，例如鳟鱼、鲑鱼和鲶鱼具有L-抗坏血酸活性。它比抗坏血酸稳定20倍。因此，已经将其用于食用制剂。L-抗坏血酸2-磷酸酯在空气中比抗坏血酸更稳定。该化合物可用作豚鼠和恒河猴中L-抗坏血酸的来源。L-抗坏血酸6-棕榈酸酯，一种合成的亲脂性抗坏血酸衍生物，是另一种有效的食物和药物的防腐剂。近年来人们在L-抗坏血酸及其衍生物作为抗癌剂的治疗应用中的兴趣有所增长。本专利技术涉及带有赖氨酸及其衍生物和/或脯氨酸及其衍生物的抗坏血酸化合物的新的合成方法。本专利技术提供了药学有效的组合物，包括带有赖氨酸和脯氨酸的抗坏血酸衍生物。这些新的生化化合物可以提供优于其单独组分的附加的生物学效果。因此这些化合物的生化合成，其中氨基酸与抗坏血酸是共价结合的，优于氨基酸与抗坏血酸的简单的物理混合。这种意想不到的优良的生物学效果包括增加了这些分子的生物学稳定性，提高了通过各种的生物学细胞小室的吸收作用和更好的生物学效果。这些化合物可以促进和提高来源于食物的其它营养组分的同化作用，而导致个体的营养状况的改善。这些新化合物可应用于各种领域，包括但不局限于营养学、医药和药理学。本专利技术也包括用于研究领域中的方法，包括但不限于医药、营养学、生理学和药理学应用。本专利技术的总的目的是合成具有赖氨酸和脯氨酸部分的抗坏血酸衍生物。合成将使用L-抗坏血酸、L-赖氨酸和L-脯氨酸进行。将使用醇与酸缩合制备酯的标准方法。为此目的，将使用抗坏血酸6-位的-CH2OH和赖氨酸或脯氨酸的羧基进行反应。使用此反应路线，用多重赖氨酸，多重脯氨酸或它们的混合物可以形成几种类型的化合物。下面表示了通过此方法可以获得的一些可能的化合物。附图说明图1a，1b，1c表示分别表示了L-抗坏血酸，赖氨酸和脯氨酸的结构。图2表示了抗坏血酸基赖氨酸和抗坏血酸基脯氨酸的合成反应路线。图3a表示合成6-脱氧抗坏血酸赖氨酸的反应路线。此反应路线使用赖氨酸的G-氨基与6-脱氧溴代抗坏血酸结合制备在6位连接的衍生物。图3a还表示合成6-脱氧抗坏血酸脯氨酸的反应路线。此反应路线使用脯氨酸的HN-与6-脱氧溴代抗坏血酸结合制备在6位连接的衍生物。图3b表示使用赖氨酸的α-NH2和6-脱氧溴代抗坏血酸合成6-脱氧抗坏血酸赖氨酸的反应路线。这些化合物具有使用赖氨酸的羧基在2-位的额外的取代。图4表示使用6-脱氧氨基抗坏血酸的NH2基团和脯氨酸的羧基合成6-脱氧氨基抗坏血酸和6-脱氧氨基脯氨酸的反应路线。这些化合物具有使用脯氨酸的羧基在2-位的额外的取代。本专利技术提供了制备L-抗坏血酸衍生物的方法，该方法包含以下步骤1)用赖氨酸或赖氨酸部分处理L-抗坏血酸，其中L-抗坏血酸是与赖氨酸或赖氨酸部分共价结合的；及2)分离L-抗坏血酸衍生物。本专利技术提供了制备L-抗坏血酸衍生物的方法，该方法包含以下步骤1)用赖氨酸或赖氨酸部分处理L-抗坏血酸，其中L-抗坏血酸是与赖氨酸或赖氨酸部分共价结合的；及2)分离L-抗坏血酸衍生物；其中L-抗坏血酸是在L-抗坏血酸的C-6位与赖氨酸或赖氨酸部分共价结合的。本专利技术提供了制备L-抗坏血酸衍生物的方法，该方法包含以下步骤1)用赖氨酸或赖氨酸部分处理L-抗坏血酸，其中L-抗坏血酸是与赖氨酸或赖氨酸部分共价结合的；及2)分离L-抗坏血酸衍生物；其中L-抗坏血酸是在L-抗坏血酸的C-2位与赖氨酸或赖氨酸部分共价结合的。本专利技术提供了制备L-抗坏血酸衍生物的方法，该方法包含以下步骤1)用赖氨酸或赖氨酸部分处理L-抗坏血酸，其中L-抗坏血酸是与赖氨酸或赖氨酸部分共价结合的；及2)分离L-抗坏血酸衍生物；其中L-抗坏血酸是在L-抗坏血酸的C-6位与一或多种赖氨酸共价结合的。本专利技术提供了制备L-抗坏血酸衍生物的方法，该方法包含以下步骤1)用赖氨酸或赖氨酸部分处理L-抗坏血酸，其中L-抗坏血酸是与赖氨酸或赖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｌ－抗坏血酸衍生物的方法，包括：ａ）用脯氨酸或脯氨酸部分处理Ｌ－抗坏血酸；及ｂ）分离所述的Ｌ－抗坏血酸衍生物其中所述Ｌ－抗坏血酸与一个或多个脯氨酸（聚脯氨酸）或脯氨酸部分共价结合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯拉特，亚历山德拉涅季维茨基，瓦迪姆伊瓦诺夫，施让内特科，瓦希德M鲁米，
申请(专利权)人：马蒂亚斯拉特，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]