本发明专利技术描述了式（Ⅰ）的化合物ｃ（Ｒ↓［１］－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｒ↓［２］），其中各个基团的含义如下文所述，它们为整联蛋白抑制剂，并且特别是α↓［ｖ］β↓［３］和α↓［ｖ］β↓［５］家族整联蛋白的抑制剂，且由此可用作药物，特别是用于治疗异常血管发生潜在的疾病，诸如视网膜病、急性肾功能衰竭、骨质疏松症和转移。本文所述的化合物在适当标记时也用作诊断试剂，尤其是用于检测小肿瘤块和动脉闭塞事件，并且可用作靶向药物载体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的目的为用作药物的化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在制备用于治疗因异常血管发生所致疾病的药物中的应用。
技术介绍
在肿瘤患者中，化疗在许多情况中是用于播散性癌症的唯一治疗选择。改进抗癌化疗功效并且降低其毒性的一种手段在于给予靶向涉及肿瘤血管发生的受体的药物。整联蛋白涉及肿瘤血管发生过程中和转移过程中细胞彼此之间和细胞与胞外基质之间的粘附。特别地，αvβ3和αvβ5整联蛋白受体在人肿瘤微血管的内皮细胞和肿瘤细胞自身中强表达。目前公认肿瘤血管化是用于抗癌疗法的富有希望的靶标。近年来，许多研究已经证实含有Arg-Gly-Asp序列的环肽衍生物呈现对整联蛋白受体的高亲和性。正在研究使用环RGD-肽类抑制肿瘤进展和新血管发生并且有些研究已经显示出了有希望的结果。例如，近来在大鼠中化学诱导的结肠癌中证实后期开始使用整联蛋白阻断肽类进行治疗使得肿瘤生长得到抑制并且导致肿瘤负荷减少，这看起来至少部分是由对新血管发生的抑制介导的(Haier J.等，Clin Exp Metastasis.2002；19(8)665-72)。因此，看起来αvβ3-整联蛋白-受体抑制是对于癌症的良好治疗策略。此外，这些环RGD肽类还因其可透入靶细胞(例如HIV)而可在心血管疾病、骨质疏松症和利用细胞整联蛋白的病毒感染中具有有意义的治疗应用。这类化合物可用于使化疗药，特别是抗癌药定向于表达高水平整联蛋白受体的那些细胞。按照这种方式，获得有效的治疗反应，而由化疗药诱发的副作用减轻。专利技术概述本专利技术涉及被赋予了抗-整联蛋白活性的环肽衍生物，并且特别涉及除含有在本文所述的所有化合物中恒定的三个氨基酸的序列外，还含有其它两个为天然和非天然氨基酸的残基的环肽类，所述的天然和非天然氨基酸可以在氮或在Cα上被为官能团或具有官能团的末端链的残基取代，所述的官能团令人意外地增强其与整联蛋白αvβ3和αvβ5的结合。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法，其作为药物的应用，特别是作为整联蛋白受体抑制剂的应用，所述的药物具有用于治疗疾病的作用，所述的疾病诸如视网膜病、急性肾功能衰竭、骨质疏松症和转移；并且本专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物。这些化合物在被适当标记时还用作用于检测小肿瘤块和动脉闭塞事件的诊断试剂。由本专利技术的环肽类传载的药物属于细胞毒性剂类，诸如烷化剂(环磷酰胺、亚硝基脲)、抗代谢物(甲氨蝶呤、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracyl)、阿糖胞苷)、天然产物(多柔比星和结构类似物、放线菌素D、博来霉素、长春花生物碱、鬼臼毒素和丝裂霉素C)。有关αvβ3和αvβ5整联蛋白受体化合物及其应用的现有技术的详尽描述，读者可以参见以本申请人名义的WO 2004/011487，其中还结合科学
技术介绍
进行明确参考。令人意外的是，本专利技术的所得分子显示出对整联蛋白的亲和性，有时显著高于对属于同一类别和在文献中描述的环肽观察到的亲和性。因此，本专利技术提供了αvβ3和αvβ5类型整联蛋白抑制剂，它们远比已知化合物更为有效。因此，本专利技术的主要目的在于如下的式I化合物c(R1-Arg-Gly-Asp-R2)(式I)其外消旋混合物、其单一对映体、其单一非对映异构体及其药物上可接受的盐，其中-c指的是环；-R1为具有如下通式的氨基酸-NX-CY(Z)-CO-；其中-X选自下列基团组成的组H、直链或支链C1-C6烷基、C6-C10芳基、苄基、(CH2)n-COR、(CH2)n-NHR′、4-COR-苄基、4-(CH2-NHR′)-苄基；其中n为1-5的整数；-Y选自下列基团组成的组H、CHmFm′；其中m+m′＝3，其中m和m′为0-3的整数；-Z选自下列基团组成的组H、直链或支链C1-C6烷基、C6-C10芳基、(CH2)n1-COR、(CH2)n1-NHR′，4-NHR′-(CH2)n1-苄基、4-COR-苄基，其中n1为0-5的整数；-R选自下列基团组成的组W、OW、N2、NH-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW、NW-(CH2-CH2NH)n2-CH2-CH2NHW；其中n2为1-22的整数；且-W选自下列基团组成的组H、C1-C3烷基；-R′选自下列基团组成的组H、CO-(CH2)n2-COOW、CO-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-NHW、CO-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW；其中n2具有上述含义；且-R2选自下列基团组成的组D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-2-萘基-Ala、D-4-叔丁基-Phe、D-4，4′-联苯基-Ala、D-4-CF3-Phe、D-4-乙酰基胺-Phe。式(I)化合物的优选实例为c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp)；c；c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Amb-Gly)；c；c；c；c；和c。所谓药物上可接受的盐的含义是不会产生毒副作用的任意的盐。这类盐是药理学家和制药技术中的专业技术人员众所周知的。可以按照下文所述和对本专利技术优选化合物举例说明的方法制备式I的化合物。该方法构成了本专利技术的另一个目的。可以在合成非天然氨基酸残基后，如实验部分实施例中所述，按照常规肽合成技术，制备式I的化合物。可以在固相或溶液中进行肽合成。一旦制备了适当保护的线性肽，将其环化。本专利技术中所述的化合物为整联蛋白抑制剂并且由此用作治疗癌症的药物，作为诊断性显像试剂并且作为靶向药物载体(G.C.Tucker2003 Curr.Opin.Investig.Drugs 4,722-31)，特别用于治疗其细胞天然地或以诱导方式(例如，作为放疗的结果)过表达整联蛋白的肿瘤；用于炎性疾病(例如类风湿性关节炎)，用于异常血管发生潜在的疾病，诸如肿瘤、视网膜病、眼病、急性肾功能衰竭、骨质疏松症和转移、心血管疾病(中风和心脏损害)；和经皮冠状动脉腔内血管成形术后再狭窄(J.S.Kerr等，Drug News Perspect 2001，14，143 50)。本文所述的化合物在适当被标记时还用作诊断试剂，尤其是用于检测小肿瘤块和动脉闭塞事件。已经用(18)F、(111)In、(99)Tc、(90)Y和许多碘同位素标记了各种拮抗剂，以便监测肿瘤诱导的血管发生，因为整联蛋白涉及内皮细胞迁移以形成新血管(R.H.Haubner等，2003Q.J.Nucl.Med.47 189-99)。高亲和放射性标记的肽类可以用作αvβ3整联蛋白的靶物并且使血管损害区域显像，因为αvβ3整联蛋白表达在活化的内皮细胞和血管损伤后的血管平滑肌细胞中增加。这种手段克服了磁共振和计算机轴向体层摄影术成像方法的缺陷，诸如缺乏生物相关性配体和用于成像的血液造影剂(F.G.Blankenberg等，2002 Am.J.Cardiov.Drugs 2,357-65)。药物组合物含有至少一种式(I)的化合物作为活性组分，其用量以产生显著的治疗作用。本专利技术的组合物是完全常规的并且使用制药工业中通常实施的方法获得。按照选择的给药途径，组合物为适合于口服、非肠道或静脉内给药的固体或液体形式。本专利技术的组合物含有连同活性成分一起的至少一种药物上可接受的载体或赋形剂。特别可以使用制剂辅剂，例如增溶剂、分散剂、悬浮剂和乳化剂。式I的本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有如下式Ⅰ的环肽类： ｃ（Ｒ↓［１］－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｒ↓［２］） （式Ⅰ） 其外消旋混合物、其单一对映体、其单一非对映异构体及其药物上可接受的盐， 其中： －ｃ指的是环； －Ｒ↓［１］为具有如下通式的氨基酸：－ＮＸ－ＣＹ（Ｚ）－ＣＯ－；其中： －Ｘ选自下列基团组成的组：Ｈ、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、苄基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨＲ′、４－ＣＯＲ－苄基、４－（ＣＨ↓［２］－ＮＨＲ′）－苄基；其中ｎ为１－５的整数； －Ｙ选自下列基团组成的组：Ｈ、ＣＨ↓［ｍ］Ｆ↓［ｍ′］；其中ｍ＋ｍ′＝３，其中ｍ和ｍ′为０－３的整数； －Ｚ选自下列基团组成的组：Ｈ、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ１］－ＣＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ１］－ＮＨＲ′，４－ＮＨＲ′－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ１］－苄基、４－ＣＯＲ－苄基，其中ｎ↓［１］为０－５的整数； －Ｒ选自下列基团组成的组：Ｗ、ＯＷ、Ｎ［ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＷ］↓［２］、ＮＨ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＷ、ＮＷ－（ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］ＮＨ）↓［ｎ２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］ＮＨＷ；其中ｎ↓［２］为１－２２的整数；且 －Ｗ选自下列基团组成的组：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； －Ｒ′选自下列基团组成的组：Ｈ、ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ２］－ＣＯＯＷ、ＣＯ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ２］－ＣＨ↓［２］－ＮＨＷ、ＣＯ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＷ；其中ｎ↓［２］具有上述含义；且 －Ｒ↓［２］选自下列基团组成的组：Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｄ－Ｔｒｐ、Ｄ－２－萘基－Ａｌａ、Ｄ－４－叔丁基－Ｐｈｅ、Ｄ－４，４↑［１］－联苯基－Ａｌａ、Ｄ－４－ＣＦ↓［３］－Ｐｈｅ、Ｄ－４－乙酰基胺－Ｐｈｅ。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A达尔波佐，S潘克，G加尼尼，MO廷蒂，C皮萨诺，L维西，倪明红，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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