胰岛淀粉样多肽家族肽及其制备和使用方法技术

本发明专利技术涉及具有胰岛淀粉样多肽家族肽功能的新型化合物、相关核酸、表达构建物、宿主细胞和所述化合物的生产方法。本发明专利技术的化合物包括一种或多种氨基酸序列修饰。另外，公开了治疗和预防代谢疾病（例如肥胖、糖尿病和心血管风险增加）的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型化合物及其制备和使用方法。这些化合物可用于治疗或预防代谢失调、血管疾病、肾病和或胃肠疾病之类的病症。代表性病症可为其中食物摄取或热量摄取的减少有价值的病症，例如肥胖、II型糖尿病、进食障碍、代谢综合症和胰岛素抵抗综合症。
技术介绍
迄今为止，为理解胰岛淀粉样多肽、降钙素和降钙素基因相关肽(CGRP)的结构和功能，已对其进行了许多工作。表1提供了CGRP、降钙素和胰岛淀粉样多肽的一些生物学效应的概述，此概述公开于Wimalawansa，S.J.(1997)Critical Reviews in Neurobiology，11；167-239。表1 业已报道，胰岛淀粉样多肽调节胃排空，抑制胰高血糖素分泌和食物摄取，因此调节循环中的葡萄糖生成速率。其似乎补充胰岛素作用，胰岛素调节循环中的葡萄糖清除速率及外周组织对葡萄糖的吸收。这些作用得到在啮齿动物和人中的实验结果的支持，实验结果表明胰岛淀粉样多肽以至少三种独立机制补充胰岛素在餐后葡萄糖控制中的作用，所有这些机制都影响葡萄糖生成速率。首先，胰岛淀粉样多肽抑制餐后胰高血糖素分泌。和健康成人相比，1型糖尿病患者不具有循环胰岛淀粉样多肽，2型糖尿病患者餐后胰岛淀粉样多肽浓度降低。而且，输注结合循环胰岛淀粉样多肽的胰岛淀粉样多肽特异性单克隆抗体又导致胰高血糖素浓度比对照有极大提升。这两个结果都指出了内源胰岛淀粉样多肽在餐后胰高血糖素分泌调节中的生理作用。其次，胰岛淀粉样多肽减慢胃肠动力和胃排空。最后，下丘脑内注射大鼠胰岛淀粉样多肽显示出降低大鼠取食，改变下丘脑中的神经递质代谢。在某些研究中，在下丘脑内注射大鼠胰岛淀粉样多肽和大鼠CGRP后，食物摄取显著降低达8小时。在人体实验中，胰岛淀粉样多肽类似物普兰林肽已表现出减少体重或体重的增加。胰岛淀粉样多肽可能有益于治疗代谢病症，例如糖尿病和肥胖。胰岛淀粉样多肽还可用于治疗疼痛、骨疾病、胃炎，用于调节脂质(特别是甘油三酯)，或用于影响机体组成，例如脂肪优先减少而节约瘦组织。激素降钙素(CT)因其在诱导的血钙过多作用下分泌及其快速的降低血钙作用而得名。其在以前已命名为C细胞的甲状腺神经内分泌细胞中产生，并由该细胞分泌。研究得最多的CT(1-32)作用是其对破骨细胞的作用。CT的体外作用包括皱褶缘快速消失和溶酶体酶释放下降。最后，CT对破骨细胞功能的抑制导致骨吸收下降。但是，甲状腺切除术情况下的血清CT慢性减少和髓质性甲状腺癌中存在的血清CT增加，看起来均与血清钙或骨质的变化无关。因此，最有可能的是，CT(1-32)的主要功能是在紧急情况下对抗急性血钙过多和/或在“钙应激”期(例如生长期、妊娠期和哺乳期)保护骨骼。(综述于Becker，JCEM，89(4)1512-1525(2004)和Sexton，Current MedicinalChemistry 61067-1093(1999))。与此相一致的是近期由同时去除了降钙素和CGRP-I肽的降钙素基因敲除小鼠获得的数据，数据揭示小鼠具有正常水平的基础钙相关值，但血钙反应增加(Kurihara H等，Hypertens Res.2003年2月；26 SupplS105-8)。CT对血浆钙水平有作用，抑制破骨细胞功能，广泛用于治疗骨质疏松。从治疗上讲，鲑鱼CT似乎增加骨密度，降低骨折率，且副作用最小。在过去的25年中，CT还已成功地用于治疗骨Paget病，骨Paget病是一种慢性骨骼疾病，可导致一个或多个骨骼区域中的骨变大或变形。CT还由于其对在骨质疏松过程中体验的骨痛的镇痛作用而被广泛使用，尽管还不清楚了解这种作用的机制。降钙素基因相关肽(CGRP)是一种其受体广泛分布于体内(包括神经系统和心血管系统)的神经肽。这种肽似乎调节感觉神经传递，是迄今为止发现的最有效的内源性血管舒张肽之一。已报道的CGRP生物学效应包括调节炎症中P物质、调节神经肌肉接头的烟碱性性受体活性、刺激胰酶分泌、减少胃酸分泌、外周血管舒张、心跳加速、神经调节、钙代谢调节、成骨刺激、胰岛素分泌、体温增加和食物摄取降低。(Wimalawansa，Amylin，calcitonin gene-related peptide，calcitonin and ADMa peptide superfamily.Crit Rev Neurobiol.1997；11(2-3)167-239)。CGRP的一个重要作用是利用其有效的血管舒张作用控制通向各个器官的血流，以静脉给予CGRP后平均动脉压下降为证。血管舒张作用还得到纯合CGRP敲除小鼠新近分析的支持，该分析表明周围交感活性增加引起外周血管阻力提高和高血压(Kurihara H等，Targeted disruption of ADM and alpha CGRP genesreveals their distinct biological roles.Hypertens Res.2003年2月；26SupplS105-8)。因此，除了其它作用以外，CGRP似乎还激发血管舒张作用、降血压作用和增加心率。对充血性心力衰竭患者较长时间输注CGRP已表现出对血液动力学功能的持续有益作用，而没有副作用，提示CGRP可用于心力衰竭。CGRP应用的其它适应症包括肾衰竭、急性和慢性冠状动脉缺血、治疗心率失常、其它外周血管疾病，例如Raynaud现象、蛛网膜下腔出血、高血压和肺动脉高压。还潜在地可治疗妊娠和早产的先兆子痫毒血症。(Wimalawansa，1997)。近期的治疗应用包括使用CGRP拮抗剂治疗偏头痛。存在可单独或组合地用于治疗或预防各种病症、具有许多有益特性的各种肽。创建具有多种作用的新且有用的肽应当是有用的，其中所述多种作用赋予现有肽不具有的改良特征。例如，在食物摄取实验中，已表明胰岛淀粉样多肽在30分钟内快速起作用，但其作用在60分钟后逐渐停止。相反，已表明鲑鱼降钙素具有延迟作用，峰值水平在240分钟时仍保持。可模拟胰岛淀粉样多肽和/或降钙素的作用且具有类似于胰岛淀粉样多肽的快速发作活性以及降钙素的持续活性的该新型化合物，可增加任一种单独化合物的能力和功效。而且，胰岛淀粉样多肽、降钙素和/或CGRP的某些物理化学特征组合成单一形态，可利于在功能障碍性代谢循环中的不同位置进行干扰。这些新型化合物将优良治疗剂的所需活性或特性组合，可产生具有至少一种所需特征(例如较高功效、较高能力、较高生物利用度、副作用较少、易于生产、稳定性和/或溶解性)的化合物。本文提及的所有文件都通过引用结合到本申请中，如同本文完全阐述一样。专利技术概述本专利技术至少部分地涉及新型胰岛淀粉样多肽家族肽或化合物。在一般方面，这些新型化合物(也称为本专利技术化合物)具有胰岛淀粉样多肽或降钙素及其类似物的至少环区；至少一部分降钙素或其类似物α螺旋区的α螺旋区，或具有部分胰岛淀粉样多肽α螺旋区和降钙素α螺旋区的α螺旋区，或其各自的类似物；以及胰岛淀粉样多肽或降钙素或其类似物的C端尾，前提条件是降钙素或降钙素类似物的C端尾不是脯氨酸(Pro)、羟脯氨酸(Hyp)、高丝氨酸(Hse)或Hse衍生物。本文使用的“类似物”指其序列来源于基础参比肽(例如胰岛淀粉样多肽和降钙素)序列的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胰岛淀粉样多肽家族肽，其包含胰岛淀粉样多肽及类似物的环区；至少一部分降钙素或其类似物α螺旋区的α螺旋区以及降钙素或其类似物的α螺旋区。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CJ索亚雷斯，MR汉利，DY路易斯，DG帕克斯，CM约德卡，KS普里克特，S高希，CM麦克，Q林，
申请(专利权)人：安米林药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]