抗-OX40L抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗－ＯＸ４０Ｌ抗体，并且特别地涉及抗－ＯＸ４０Ｌ抗体及其变体，其含有衍生于人源的Ｆｃ片段并且不结合补体因子Ｃ１ｑ。这些抗体具有给受炎症疾病折磨的患者带来益处的新颖性和创造性特点。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及抗-OX40L抗体，并且特别地涉及不结合补体因子C1q的抗-OX40L抗体，涉及其药物组合物及应用。优选地，这些抗体是人的或人源化的抗体。当CD40/CD40L连接时，人OX40L(gp34，SwissProt P23510)在活化的B细胞和树突细胞上表达，并且在炎症组织的内皮细胞上表达(综述Weinberg，A.D.，Trends Immunol.23(2002)102-109)。它首次从HTLV-1感染的人白血病细胞中分离出来(这些T细胞通过与OX40产生autokrine环而无限增殖)。例如，OX40L和针对其的抗体在下列各项中提及WO95/12673；WO 95/21915；WO 99/15200；Baum，P.R，等.，EMBO J.13(1994)3992-4001；Imura，A.，等.，Blood 89(1997)2951-2958；Imura，A.，等.，J.Exp.Med.183(1996)2185-2195；Kjaergaard，J.，等.，J.Immunol.167(2001)6669-6677；Lane，P.，J.Exp.Med.191(2000)201-206；Mallett，S.，和Barclay，A.N.，Immunol.Today 12(1991)220-223；Mallett，S.，等.，EMBO J.9(1990)1063-1068；Ndhlovu，L.C.，等.，J.Immunol.167(2001)2991-2999；Ohshima，Y.，等.，J.Immunol.159(1997)3838-3848；Rogers，P.R.，等.，Immunity 15(2001)445-455；Stüber，E.，和Strober，W.，J.Exp.Med.183(1996)979-989；Stüber，E，等.，Gastroenterology 115(1998)1205-1215；Takahashi，Y.，等.，J.Virol.75(2001)6748-6757；Takasawa，N.，等.，Jpn.J.Cancer Res.92(2001)377-382；Taylor，L.，和Schwarz，H.，J.Immunol.Meth.255(2001)67-72；Weinberg，A.D.，等.，Nature Medicine 2(1996)183-189；Weinberg，A.D.，等.，Semin.Immunol.10(1998)471-480；Weinberg，A.D.，Trends Immunol.23(2002)102-109；Wu，T.，等.，Transplant.Proc.33(2001)217-218；Higgins，L.M.，等.，J.Immunol.162(1999)486-493；和Yoshioka，T，等.，Eur.J.Immunol.30(2000)2815-2823。人OX40L是在活化的CD4+T细胞上瞬时表达的人OX40(CD134)的配体。其配体结合OX40引起T细胞活化的共刺激性信号。描述了产生双向信号的OX40/OX40L相互作用(Matsumura，Y.，等.，J.Immunol.163(1999)3007-3011；Kotani，A.，等.，Immunol.Lett.84(2002)1-7)。此外，OX40/OX40L相互作用调控活化的T细胞与炎症组织的内皮细胞的黏附。由于OX40L只是在活化的B细胞、DC和内皮细胞上瞬时表达，所以，针对OX40L的抗体应该在炎性应答中选择性地阻断T细胞活化和内皮细胞黏附，而使得未活化的、外周T细胞不受影响。Yoshioka，A.，等.(Eur.J.Immunol.30(2000)2815-2823)证明了中和抗-mOX40L mAb在类风湿性关节炎小鼠模型中的治疗潜力。它的施用显著地改善疾病的严重性。在其它相关疾病模型中，例如，炎性皮肤病、试验性自体免疫疾病(EAE)、GVHD、泌尿炎性肠病(urine inflammatory boweldisease)，这种抗体表现出相似的活性(Yoshioka，A.，等.，Eur.J.Immunol 30(1999)2815-2823；Salek-Ardakani，S.，等.，J.Exp.Med.198(2003)315-324；Burgess，J.K.，等.，J.Allergy Clin.Immunol.113(2004)683-689；Hoshino，A.，等.，Eur.J.Immunol.33(2003)861-869；Arestides，R.S.，等.，Eur.J Immunol.32 (2002)2874-2880；Nohara，C.，等.，J.Immunol.166(2001)2108-2115；Weinberg，A.D.，等.，J.Immunol.162(1999)1818-1826；Higgins，L.M.，等.，J.Immunol.162(1999)486-493；Humphreys，I.R.，等.，J.Exp.Med.198(2003)1237-1242；Akiba，H.，等.，J.Exp.Med.191(2000)375-380；Ishii，N.，等.，Eur.J.Immunol.33(2003)2372-2381；Blazar，B.R.，等.，Blood 101(2003)3741-3748；Tsukada，N.，等.，Blood 95(2000)2434-2439；Akiba，H.，等.，Biochem.Biophys.Res.Commun.251(1998)131-136)。已经研究针对OX40L的抗体在各种疾病模型中的消炎作用(Sugamura，K.，等.，Nat.Rev.Immunol.4(2004)420-431)。Tanaka，Y.，等，Int.J.Cancer 36，(1985)549-555；Tozawa，H，等.，Int.J.Cancer 41(1988)231-238；和Miura，S.，等.，Mol.Cell.Biol.11(1991)1313-1325描述了命名为TARM-34和TAG-34的小鼠单克隆抗体，其与携带人T细胞I型白血病毒(HTLV-I)的人淋巴细胞系的表面抗原反应。TAG-34抗体可从MBL国际公司商购。TAG-34也与OX40L结合。专利技术概述本专利技术涉及一种抗体，优选地一种单克隆抗体，其特征在于所述抗体结合OX40L，含有来自人源的Fc片段，并且不结合在NK细胞上的人补体因子C1q和/或人Fcγ受体。本专利技术还涉及一种抗体，优选地一种单克隆抗体，其特征在于所述抗体含有来自人源的Fc片段，在100ng的抗体浓度中与OX40L和变性的OX40L(在蛋白质印迹中)结合。这一抗体结合到与单克隆抗体LC.001结合的相同表位的OX40L多肽表位上。这样的抗体为，例如，LC.001、LC.033和LC.060。这些抗体优选地为人IgG1型(野生型)，或不结合在NK细胞上的人补体因子C1q和/或人Fcγ受体。本专利技术还涉及一种结合OX40L的抗体，其特征在于包括可变轻链和可变本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体，其特征在于所述抗体结合ＯＸ４０Ｌ，含有来源于人源的Ｆｃ片段并且不结合补体因子Ｃ１ｑ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫恩德尔，埃尔西欧吉，玛丽亚芬特斯，伊沃格劳斯，阿兰拉布里吉恩，马丁兰岑德费尔，保罗帕伦，弗兰克雷贝阿斯，拉尔夫舒马赫，泽贝尔斯特凡，扬范德温克尔，马丁弗里斯玛范武格特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]