提供了血管生成素样４蛋白的调节物以及它们用于治疗疾病和病理情况的方法。也提供了ＡＮＧＰＴＬ４拮抗剂与其它治疗剂例如抗癌药剂的组合，以及它们用于治疗易患或诊断为患有癌症或复发性肿瘤生长或复发性癌细胞生长的哺乳动物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及人疾病和病理状况诸如癌症的治疗。本专利技术涉及血管生成素样4蛋白(ANGPTL4)抑制物以及ANGPTL4抑制物与其它治疗剂的组合，以及利用所述组合物进行疾病或病理状况的诊断和治疗的方法。
技术介绍
癌症是美国的首要死亡原因。已经采用各种类型的治疗来治疗癌症。例如，采用手术方法去除癌性或死亡组织。通过减小固体肿瘤起作用的放射治疗以及杀灭快速分裂细胞的化疗用作癌症治疗。1971年，Folkman提出抗血管生成可能是有效的抗癌策略。Folkman，N.Engl.J.Med.285，1182-1186(1971)。血管生成是从已经存在的血管和/或循环的内皮干细胞形成新血管的发展过程(见例如，Ferrara & Alitalo，NatureMedicine 5(12)1359-1364(1999))。血管生成是以下过程组成的级联1)蛋白酶释放后局部位点的细胞外基质的降解，2)毛细血管内皮细胞的增殖，和3)毛细小血管向血管生成性刺激的迁移。Ferrara et al.Endocrine Rev.1318-32(1992)。心血管的生长是胚胎和出生后发育的正常生理过程如胚胎形成，伤口愈合以及月经的先决条件。见例如Folkman and Klagsbrun Science 235442-447(1987)。心血管从预存在的毛细血管的这种增殖还在各种疾病的病理发展中起重要作用，包括但不限于，例如肿瘤，增殖性视网膜疾病，年龄相关的黄斑变性，银屑病，炎症，糖尿病和类风湿性关节炎(RA)。见例如，Ferrara，RecentProg.Horm.Res.5515-35(2000)，discussion 35-6。由于血管生成的重要的生理和病理重要性，进行大量工作说明能调节该过程的因素。提示血管生成过程受到促-和抗-血管生成分子之间平衡的调节，并且在各种疾病具体是癌症中出现异常。见例如Carmeliet and Jain Nature407249-257(2000)。例如，血管生成有赖于分泌的因子如血管内皮生长因子-A(VEGF，也已知为血管通透性因子(VPF))以及纤维母细胞生长因子(FGF)。见例如，Ferraraand Davis-Smyth Endocrine Rev.184-25(1997)；和，Ferrara J.Mol.Med.77527-543(1999)。除了作为血管生成和脉管形成中的生血管因子以外，VEGF作为多向性生长因子，在其它生理过程中显示多重生物作用，诸如内皮细胞存活，血管通透性和血管扩张，单核细胞趋化以及钙内流。Ferrara andDavis-Smyth(1997)，supra。此外，研究报道了VEGF对少数非内皮细胞类型的促有丝分裂效应，诸如视网膜色素内皮细胞，胰导管细胞和雪旺细胞。见例如，Guerrin et al.J.Cell Physiol.164385-394(1995)；Oberg-Welsh et al.Mol.Cell.Endocrinol.126125-132(1997)；和，Sondell et al.J.Neurosci.195731-5740(1999)。VEGF属于包括胎盘生长因子(PlGF)，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和VEGF-E的基因家族。这些配体结合并连接于内皮细胞上表达的酪氨酸激酶受体。例如，VEGF酪氨酸激酶受体家族包括Flt1(VEGF-R1)(VEGF，VEGF-B和PlGF)，Flk1/KDR(VEGF-R2)(其结合VEGF，VEGF-C，VEGF-D，和VEGF-E)，和Flt4(VEGF-R3)(其结合VEGF-C和VEGF-D)。见例如，Ferraraet al.，Nature Medicine 9(6)669-676(2003)；和Robinson & Stringer，Journal ofCell Science，114(5)853-65(2001)。血管生成素是另一组血管内皮生长因子。见例如，Davis et al.，Cell，871161-1169(1996)；Suri et al.，Cell，871171-1180(1996)；Maisonpierre et al.Science 27755-60(1997)；和Valenzuela et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA961904-1909(1999)。血管生成素与VEGF的作用互补且协同，其中VEGF在血管发育中起作用而血管生成素可通过调节血管的重构、成熟以及稳定化起作用。见例如，Holash et al.，Oncogene 185356-5362(1999)。血管生成素1，血管生成素2，血管生成素3和血管生成素4结合酪氨酸激酶Tie2(也称为Tek)受体，其是见于内皮细胞上的受体。见例如，Ward & Dumont，Seminars inCell & Developmental Biology，1319-27(2002)。还有Tie1孤儿受体。血管生成不仅有赖于生长因子，还受细胞粘附分子(CAM)的影响，其中包括整合素，它们结合细胞基质中存在的配体。见例如，Ferrara & Alitalo，Nature Medicine 5(12)1359-1364(1999)；和Carmeliet，Nature Medicine，6(3)389-395(2000)。整合素促进细胞粘附并迁移到见于细胞间隙以及基底膜的细胞外基质蛋白。细胞粘附蛋白的整合素家族由至少18α和8β亚基构成，所述亚基在至少22个αβ异源二聚体组合中表达。见例如，Byzova et al.，Mol.Cell.，6(4)851-860(2000)；和Hood and Cheresh，Nature Reviews，291-99(2002)。其中，至少6种(αVβ3，αVβ5，α5β1，α2β1，αvβ1和α1β1)组合见于血管生成(见例如，Hynes and Bader，Thromb.Haemost.，78(1)83-87(1997)；以及，Hynes et al.，Braz.J.Med.Biol.Res.，32(5)501-510(1999))。发现编码特异性粘附受体的各种基因的灭活或在动物模型中给药封闭型抗体对于内皮细胞的血管生成反应有影响。见例如，Elicieri and Cheresh，Mol.Med，4741-750(1998)。这些分子已经成为癌症治疗的靶。例如，认识到VEGF是病理疾病中血管生成的主要调节物导致封闭VEGF活性的多种尝试。抑制性抗-VEGF受体抗体，可溶受体构建体，反义策略，针对VEGF的RNA适体以及低分子量VEGF受体酪氨酸激酶(RTK)抑制物均可用于干扰VEGF信号。见例如，Siemeister et al.Cancer Metastasis Rev.17241-248(1998)。抗-VEGF中和抗体已经显示可抑制裸小鼠中多种人肿瘤细胞系的生长(Kim et al.Nature362841-844(1993)；Warren et al.J.C本文档来自技高网...
【技术保护点】
阻断或减慢肿瘤生长或癌细胞生长的方法，所述方法包括： ａ）给药肿瘤或癌细胞有效量的抗癌药剂；和 ｂ）给药肿瘤或癌细胞有效量的血管生成素样４蛋白（ＡＮＧＰＴＬ４）拮抗剂， 其中联用的有效量阻断或减慢肿瘤生长或癌细胞生长。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：纳波利昂费拉拉，汉斯彼得格伯，梁小浣，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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