用于治疗肥胖的新颖的肽类制造技术

本发明专利技术涉及新的肽类化合物，它们可有效地调控一种或多种黑皮质素受体类型，涉及所述化合物在治疗中的应用，涉及包含将所述化合物施用给有此需要的患者的治疗方法，还涉及所述化合物在制备药物中的应用。在肥胖以及许多与肥胖有关的疾病或病症的治疗方面，本发明专利技术的化合物是特别令人感兴趣的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的肽类化合物，它们是一种或多种黑皮质素受体的配体，且可以发挥延长的活性，涉及所述化合物在治疗中的应用，涉及包含将所述化合物施用给患者的治疗方法，还涉及所述化合物在制备药物中的应用。
技术介绍
肥胖是许多常见病(如动脉粥样硬化、高血压、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、血脂障碍、冠心病、骨关节炎和多种恶性肿瘤)发展的熟知的危险因素。它还会通过减少的运动性和降低的生活质量引起显著的问题。肥胖的发生和由此引起的这些疾病正在所有的工业化国家中增长。迄今为止，仅可以得到少量的药理学治疗，即西布曲明(Abbot；通过5-羟色胺能机理和去甲肾上腺素机理发挥作用)和奥利司他(Roche Pharm；减少从肠的脂肪摄入)。但是，由于肥胖作为严重的(甚至致命的)和常见的疾病中的危险因素的重要作用，仍然需要用于治疗肥胖的药物化合物。术语肥胖是指过量的脂肪组织。在本上下文中，最好将肥胖看作会导致健康风险的任意程度过量的肥胖。仅可以估计正常和肥胖的个体之间的差异，但是肥胖导致的健康风险可能是具有增加的肥胖的统一体。但是，在本专利技术的上下文中，体重指数(BMI＝以千克计的体重/以米计的身高的平方)超过25的个体应当被视作肥胖。即使轻微的肥胖也会增加早产儿死亡、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊病和某些类型的癌症的风险。在工业化的西方国家，肥胖发病率在过去的数十年中显著增加。由于肥胖的高发病率和它的健康后果，它的治疗应当具有高度的公共卫生优先性。当能量摄入超过能量消耗时，多余的卡路里会储藏在脂肪组织中，并且如果延长这样的净正平衡，则产生肥胖，即重量平衡有2个组成部分，任一方面(摄入或消耗)的异常都会导致肥胖。阿黑皮素原(POMC)是β-内啡肽和黑皮质素肽(包括促黑激素(α-MSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH))的前体。POMC在几种外周和中枢组织(包括黑素细胞、垂体和下丘脑神经元)中表达。POMC前体在不同的组织中进行不同的加工，导致依赖于表达部位的不同黑皮质素肽的表达。在垂体前叶中，主要生成ACTH，而在垂体中叶和下丘脑神经元中，主要的肽是α-MSH、β-MSH、去乙酰-α-MSH和β-内啡肽。已经证实了几种黑皮质素肽(包括ACTH和α-MSH)在通过脑室内注射给予大鼠后具有抑制食欲的活性。使用人造的环状α-MSH类似物MT-II，也得到了抑制食欲的效果。已经鉴别出了5种黑皮质素受体亚型的家族(黑皮质素受体1-5，也称作MC1，MC2，MC3、MC4和MC5)。MC1，MC2和MC5主要在外周组织中表达，而MC3和MC4主要中枢性地表达，但是MC3也在外周组织中表达。除了参与能量体内稳态外，还已经证实MC3受体也参与几种炎性疾病。MC3激动剂对这些疾病(例如痛风性关节炎)也具有积极效果。MC5主要在外周表达，已经证实它参与外分泌和炎症。已经证实MC4会参与体重和进食行为的调节，因为MC4敲除的小鼠会发展肥胖。另外，已经证实MC4受体会参与能量消耗的调节。此外，关于刺鼠蛋白(MC1，MC3和MC4拮抗剂)的异位中枢表达或在小鼠脑中内源性地产生的MC3和MC4拮抗剂(刺鼠基因相关肽，AGRP)的过表达的研究表明，这两种拮抗剂的过表达会导致肥胖的发展。而且，脑室内(icv)注射AGRP的C-末端片段会增加进食，并拮抗α-MSH对食物摄入的抑制作用。在人类中，已经描述了推测是由于MC4中的移码突变导致的肥胖家族的几个案例。总之，MC4激动剂可以用作食欲减退剂或能量消耗调节药，且可以用于治疗肥胖或肥胖相关疾病，以及用于治疗通过激活MC4可以得以改善的其它疾病、障碍或病症。MC4拮抗剂可以用于治疗恶病质或厌食症，和用于治疗虚弱的老龄患者的waisting。而且，MC4拮抗剂可以用于治疗慢性疼痛、神经病和神经性炎症。大量的专利申请公开了各种类别的作为黑皮质素受体调节剂的非肽小分子，其中的实例是WO 03/009850、WO 03/007949和WO 02/081443。许多专利文件中还公开了肽作为黑皮质素受体调节剂的应用，例如WO 03/006620，US 5731,408和WO 98/27113。Hadle报告了与脂肪酸缀合的特定促黑色素激素肽的延长的作用，所述的持久作用通过由缀合的脂肪酸造成的调节剂从可逆作用向不可逆作用的转化来实现。专利技术概述本专利技术的专利技术人已经惊奇地发现，特定的肽缀合物对一种或多种黑皮质素受体(即MC1，MC2，MC3、MC4或MC5受体)具有高调控作用。因此，本专利技术涉及式I的化合物R1-S-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-cN(R’)2其中R1代表直链、支链的和/或环状的C14-22烷酰基、C14-22烯酰基或C14-22炔酰基，其可以任选地被一个或多个选自卤素、羟基和芳基的取代基取代，或R1代表C9-17-C(O)-NH-S(O)2-(CH2)3-C(O)-；S代表一个键，4-氨基丁酸残基，Gly，β-Ala，或由式II代表的结构 Z1代表Gly，β-Ala，Ser，D-Ser，Thr，D-Thr，His，D-His，Asn，D-Asn，Gln，D-Gln，Glu，D-Glu，Asp，D-Asp，Ala，D-Ala或一个键；Z2代表Ser，Thr，Gln，Asn，Glu，Asp或His；Z3代表Gln，D-Gln，Asn或D-Asn；Z4代表His，Arg，高Arg，Lys，Orn，Dab或Dap；Z5代表Ser，Thr，Dab，Dap，Glu或Asp；Z6代表Ala，Val，Leu，Ile，Met或Nle；X1代表Glu，Asp，Cys，高Cys，Pen，Lys，Orn，Dab或Dap；X2代表Gln或Asn；X3代表D-Phe，其中D-Phe中的苯基可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代卤素，羟基，烷氧基，硝基，甲基，三氟甲基和氰基；X4代表Trp，2-Nal，(3-苯并噻吩基)丙氨酸残基或(S)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-甲酸残基；X5代表Glu，Asp，Cys，高Cys，Pen，Lys，Orn，Dab或Dap；其中X1和X5通过由均独立地为Cys、homoCys或Pen的X1和X5衍生的二硫桥，或通过X1的侧链中的羧酸和X5的侧链中的氨基之间形成的酰胺键，或通过X5的侧链中的羧酸和X1的侧链中的氨基之间形成的酰胺键，连接到一起，使式I化合物成为环状；每个R’独立地代表氢或C1-6烷基，其可以任选地被一个或多个氨基或羟基取代；条件是，式I化合物不为4-(十六烷酰基氨磺酰基)丁酰基-Gly-Ser-Gln-Arg-Ser-Nle-c-NH2或十六烷酰基-Gly-Thr-Gln-His-Ser-Nle-c-NH2；和其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。本专利技术还涉及本专利技术的化合物在治疗中的应用，涉及包含本专利技术的化合物的药物组合物，涉及包含给有此需要的患者施用本专利技术的化合物的治疗方法，还涉及本专利技术的化合物在制备药物中的应用。定义使用在基团名称前面的“Cx-y”型前缀，如在Cx-y烷基(例如C14-22烷基)中，表示具有x至y个碳原子的指定类型的基团。因而，直链、支链的和/或环状的C14-22烷酰基、C14-22烯酰基或C14-22炔酰基当作为本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式Ⅰ的化合物Ｒ↑［１］－Ｓ－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］－Ｚ↑［３］－Ｚ↑［４］－Ｚ↑［５］－Ｚ↑［６］－ｃ［Ｘ↑［１］－Ｘ↑［２］－Ｘ↑［３］－Ａｒｇ－Ｘ↑［４］－Ｘ↑［５］］Ｎ（Ｒ’）↓［２］［Ⅰ］其中Ｒ↑［１］代表直链、支链的和／或环状的Ｃ↓［１４－２２］烷酰基、Ｃ↓［１４－２２］烯酰基或Ｃ↓［１４－２２］炔酰基，其可以任选地被一个或多个选自卤素、羟基和芳基的取代基取代，或Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［９－１７］－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－Ｃ（Ｏ）－；Ｓ代表一个键，４－氨基丁酸残基，Ｇｌｙ，β－Ａｌａ，或由式Ⅱ代表的结构＊＊＊Ⅱ；Ｚ↑［１］代表Ｇｌｙ，β－Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｄ－Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｄ－Ｔｈｒ，Ｈｉｓ，Ｄ－Ｈｉｓ，Ａｓｎ，Ｄ－Ａｓｎ，Ｇｌｎ，Ｄ－Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ｄ－Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｄ－Ａｓｐ，Ａｌａ，Ｄ－Ａｌａ或一个键；Ｚ↑［２］代表Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｓｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ或Ｈｉｓ；Ｚ↑［３］代表Ｇｌｎ，Ｄ－Ｇｌｎ，Ａｓｎ或Ｄ－Ａｓｎ；Ｚ↑［４］代表Ｈｉｓ，Ａｒｇ，高Ａｒｇ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，Ｄａｂ或Ｄａｐ；Ｚ↑［５］代表Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｄａｂ，Ｄａｐ，Ｇｌｕ或Ａｓｐ；Ｚ↑［６］代表Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｍｅｔ或Ｎｌｅ；Ｘ↑［１］代表Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｃｙｓ，高Ｃｙｓ，Ｐｅｎ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，Ｄａｂ或Ｄａｐ；Ｘ↑［２］代表Ｇｌｎ或Ａｓｎ；Ｘ↑［３］代表Ｄ－Ｐｈｅ，其中Ｄ－Ｐｈｅ中的苯基可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，羟基，烷氧基，硝基，甲基，三氟甲基和氰基；Ｘ↑［４］代表Ｔｒｐ，２－Ｎａｌ，（３－苯并［ｂ］噻吩基）丙氨酸残基或（Ｓ）－２，３，４，９－四氢－１Ｈ－β－咔啉－３－甲酸残基；Ｘ↑［５］代表Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｃｙｓ，高Ｃｙｓ，Ｐｅｎ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，Ｄａｂ或Ｄａｐ；其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［５］通过由均独立地为Ｃｙｓ、高Ｃｙｓ或Ｐｅｎ的Ｘ↑［１］和Ｘ↑［５］衍生的二硫桥，或通过Ｘ↑［１］的侧链中的羧酸和Ｘ↑［５］的侧链中的氨基之间形成的酰胺键，或通过Ｘ↑［５］的侧链中的羧酸和Ｘ↑［１］的侧链中的氨基之间形成的酰胺键，连接到一起，使式Ⅰ化合物成为环状；每个Ｒ’独立地代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基，其可以任选地被一个或多个氨基或羟基取代；条件是，式Ⅰ化合物不为４－（十六烷酰基氨磺酰基）丁酰基－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｎｌｅ－ｃ［Ｇｌｕ－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：U森斯富斯，KW孔德弗里伯斯，
申请(专利权)人：诺和诺德公司，
类型：发明
国别省市：DK[]