可局部施用的抗表情皱纹和与年龄相关的皱纹的活性物质制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新型化合物，其中Ｘ表示键或ＮＨ－ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［３＋ｎ］－ＮＨ－Ｒ↑［５］，ｎ表示０、１或２，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地表示氢、任选经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、脒基或四－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基脒鎓，Ｒ↑［２］表示氢或任选经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所结合的残基一起表示５－至７－元的饱和环，Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基氨基、任选经取代的芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基、任选经取代的杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基、任选经取代的芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基或任选经取代的杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，并且Ｒ↑［６］表示氢，或者当ｎ是１时，也表示氨基，或者与Ｒ↑［１］以及Ｒ↑［６］和Ｒ↑［１］所结合的残基一起表示５－至７－元的饱和环，及其生理学可接受的盐。它们可根据常规方法制备并加工成可局部施用的组合物，所述组合物适合于治疗人皮肤中的表情皱纹和与年龄相关的皱纹。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】皱纹主要由肌肉强烈收缩或由肌肉很长时间保持在强烈收缩位置而引起。现今，为了治疗这种表情皱纹(mimische Falten)和与年龄相关的皱纹，通常采用Botox(肉毒杆菌毒素A)。将Botox注射入肌肉中从而使肌肉麻痹。由此，位于眼或额头的肌肉不能再活动，使得不可能出现额头皱纹。然而，使用皮下注射的Botox的治疗必须由医生来实施，与之相关的高费用及其非常高的毒性构成了Botox的相当大的不利之处。它的作用持续3-6个月，之后必须重复该治疗。Botox的作用机制在于选择性地阻断乙酰胆碱在神经肌肉突触处的释放，由此出现肌肉麻痹。这通过一种被称为SNAP-25的蛋白质的裂解而实现。SNAP-25的N-末端氨基酸序列(H-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2)也抑制在突触中Ca++依赖性神经递质释放，并导致肌肉松弛(EP1 180524)。由此开发的、可局部施用的化合物Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2(“产品A”)比Botox的作用弱5000倍，从而能更好地按剂量给药并且几乎无毒性。然而，它的松弛肌肉的作用太弱且太不恒定，以至于不能达到满意的减少皱纹的效果。另一缺点是其不足的蛋白水解稳定性。除了由Botox抑制神经递质乙酰胆碱的释放之外，还存在两种其他类型的在神经肌肉突触处的乙酰胆碱活性的抑制剂乙酰胆碱受体的抑制剂(例如抗组胺剂，阿托品)和乙酰胆碱酯酶的抑制剂(例如杀虫的磷酸酯)。本专利技术目的是寻找松弛肌肉的化合物，其可用作抗表情皱纹和与年龄相关的皱纹的活性物质，所述化合物的作用基于抑制乙酰胆碱受体，并且该化合物不具有Botox和产品A的缺点。令人惊讶的是，现在成功地提供了用于治疗表情皱纹和与年龄相关的皱纹的新型三肽、三肽型化合物及其衍生物(在下文中称为“本专利技术化合物”)以及可局部施用的组合物，它们迅速地并且以足够的浓度到达其作用位点(神经肌肉突触)，阻断神经肌肉突触，并从而引起肌肉松弛效果。在此显示出，相对于产品A，本专利技术化合物在松弛肌肉的活性方面具有明显更好的作用特性谱以及具有更高的蛋白水解稳定性。由于它们相对低的分子量和合适的水/正辛醇分配系数logP，因而它们可以局部施用。本专利技术涉及作为外消旋物或以其对映体纯的形式的通式(I)的三肽、三肽型化合物及其衍生物，以及它们的盐 其中X表示键或NH-CH(C＝O)-(CH2)3+n-NH-R5，n表示0、1或2，R1、R4和R5彼此独立地表示氢、任选经取代的C1-C6-烷基、脒基或四-C1-C6-烷基脒，R2表示氢或任选经取代的C1-C6-烷基，或者R1和R2与它们所结合的残基一起表示5-至7-元的饱和环，R3表示C1-C12-烷氧基、C1-C12-烷基氨基、任选经取代的芳基-C1-C6-烷基氨基、任选经取代的杂芳基-C1-C6-烷基氨基、任选经取代的芳基-C1-C6-烷氧基或任选经取代的杂芳基-C1-C6-烷氧基，并且R6表示氢，或者当n是1时，也表示氨基，或者与R1以及R6和R1所结合的残基一起表示5-至7-元的饱和环。本专利技术进一步涉及前面定义的化合物和盐作为可局部施用的活性物质或用于制备可局部施用的制剂的用途，以及涉及含有至少一种前面定义的化合物或其盐的可局部施用的制剂。上面使用的通用术语如下定义“烷基”自身作为基团和作为含烷基的基团的结构元件，表示线性以及支化的、饱和的烃残基。实例为不支化的甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基和正十九烷基，以及支化的异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基和异戊基。“芳基”表示芳族的烃残基，例如苯基和萘基，优选为苯基。“杂芳基”指由一个或两个环组成的5-至11-元芳族环体系，其中1至3个成员是选自氧、硫和氮的杂原子；1至2个苯环可以缩合在杂环上。实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、吡咯基、吡唑啉基、咪唑啉基、1，2，4-三唑啉基、四唑啉基、呋喃基、噻吩基、唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、苯并唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基和苯并噻唑基，其中连接可以发生在杂环部分(Heteroteil)或苯环部分(Benzoteil)，并且在π-过剩杂芳族化合物的情况下发生在氮或任何碳上。由R1和R2或者R1和R6与它们所结合的残基一起可以形成的5-至7-元饱和环的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂基、唑烷基、噻唑烷基和1，2，3，4-四氢喹啉基。任选经取代的烷基残基和含有这些残基的基团的取代基是，例如卤素、氨基、胍基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、羧基、氨基甲酰基、任选经取代的苯基、任选经取代的苄基、咪唑基甲基、吲哚基甲基和氰基。任选经取代的芳基和杂芳基基团的取代基是例如卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、CN、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选经取代的苄基、任选经取代的苯基、任选经取代的苯氧基或任选经取代的苯基羰基，其中上述芳族环可以由1至3个相同或不同的选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C1-C6-烷氧基羰基的取代基取代。“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。在式I中，R1优选表示氢，R2优选表示氢或甲基，R3优选表示芳基-C1-C6-烷基氨基并且n优选表示0或1。特别优选的是这样的式I化合物，其中R1表示氢，R2表示氢或甲基，R3表示芳基-C1-C6-烷基氨基并且n表示0或1。特别优选的本专利技术化合物是-H-Ala-Pro-Arg-Arg-NH-苄基；-H-(β-Ala)-Pro-Dab-NH-苄基；-H-Dap-Pro-Arg-NH-苄基；-H-Ala-Pro-Arg-NH-(CH2)2-苯基；-H-(β-Ala)-Pro-Gab-NH-苄基；-N--Ala-Pro-Arg-NH-苄基；以及这些化合物的酸加成盐。在下面表1-3中的单个化合物举例说明了本专利技术。表1式(I)化合物，其中X表示键 表2式(I)化合物，其中R6如果存在的话表示氢 表3式(I)化合物，其中n表示1 式(I)化合物可以与酸形成单价或多价的、均质或混合的盐，例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；或者与合适的羧酸，例如脂族的一元或二元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、富马酸、丙二酸、马来酸、草酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、乳酸或酒石酸；或者与芳族羧酸如苯甲酸或水杨酸；或者与芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸；或者与杂芳族羧酸如烟酸；或者与脂族或芳族磺酸如甲磺酸或甲苯磺酸。优选的为皮肤病学适合的盐。特别优选的为与乙酸和/或三氟乙酸和/或乳酸形成的盐。通式(I)化合物及其盐可以以光学纯的异构体形式或者以不同异构体的混合物形式(例如作为外消旋物)和/或以旋转异构体的混合物形式存在。根据本专利技术，通式I本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中　Ｘ表示键或ＮＨ－ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［３＋ｎ］－ＮＨ－Ｒ↑［５］，ｎ表示０、１或２，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地表示氢、任选经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、脒基或四－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基脒鎓，Ｒ↑［２］表示氢或任选经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所结合的残基一起表示５－至７－元的饱和环，Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基氨基、任选经取代的芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基、任选经取代的杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基、任选经取代的芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基或任选经取代的杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，并且Ｒ↑［６］表示氢，或者当ｎ是１时，也表示氨基，或者与Ｒ↑［１］以及Ｒ↑［６］和Ｒ↑［１］所结合的残基一起表示５－至７－元的饱和环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D伊姆费尔德，H齐格勒，P维克斯特伦，
申请(专利权)人：DSMIP资产有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]