作为GLP-I激动剂的新颖化合物制造技术

本发明专利技术描述了一组适用于治疗糖尿病的新颖拟肽。这些化合物由下述通式（Ⅰ）确定：Ａ－Ｘ↓［１］－Ｓ↓［１］－Ｙ－Ｓ↓［２］－Ｘ↓［２］－Ｂ（Ⅰ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为GLP-I激动剂的新颖化合物 专利
本专利技术涉及通式(I)的新颖化合物、它们的互变异构形式、它们的合成过程中涉及的新颖中间体、它们的药物学可接受盐以及包含它们的药物学组合物。 A-X1-S1-Y-S2-X2-B(I) 具体地说，本专利技术涉及新颖的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)肽模拟物(拟肽)，其作为GLP-1受体激动剂起作用并且表现出原生GLP-1的大部分生物活性。而且，这些GLP-1拟肽对蛋白水解分裂(特别是对抗DPP-IV(二肽基肽酶-IV)酶)表现出增加的稳定性，并且能够通过侵入性和各种非侵入性给药途径(例如口腔、鼻腔、颊部、肺部和透皮给药途径)递送，用于治疗或预防糖尿病和相关病症。 本专利技术还涉及制备通式(I)化合物的方法、它们的互变异构形式、它们的药物学可接受盐、包含它们的药物学组合物以及它们的合成过程中涉及的新颖的中间体。
技术介绍
GLP-1(7-36)酰胺是胰高血糖素前原基因的产物，所述胰高血糖素原基因响应食物摄取，从肠L细胞分泌出来。GLP-1的生理学功能吸引了相当的研究兴趣。GLP-1通过刺激来自胰腺β细胞的胰岛素分泌，以依赖于葡萄糖的方式发挥多项功能(促胰岛素功能)。GLP-1还通过抑制胰高血糖素从α细胞的分泌，降低了循环的血浆胰高血糖素浓度(Drucker D.J.，Endocrinology，142，521-527，2001)。最近，人们已经清楚GLP-1还表现出刺激β细胞生长、抑制食欲、推迟胃部排空和刺激胰岛素敏感性的性质(Nauck，Horm.Metab.Res.，1253-1258，1997)。 希拉毒蜥(Heloderma Suspectum)的毒液中含有称为乙酸艾塞那肽(Exendin-4，EX-4)的39氨基酸肽，其约50％的序列与GLP-1相同，表现出强效的GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)激动剂活性(Thorens B.，Diabetes，42，1678-1682，1993)。事实上，已经发现EX-4比原生GLP-1肽更有效，因为EX-4的半衰期较长(25分钟，静脉内给药)，而GLP-1的半衰期较短(2-5分钟，静脉内给药)。由于存在9异常C端序列，所以Exendin-4与GLP-1R的亲合性较大(Doyle M.E.，Regulatory Peptides，114，153-158，2003)。因此，GLP-1R激动剂的上述药理学性质使其成为治疗糖尿病的非常理想的治疗剂。 原生或合成的GLP-1肽通过蛋白水解酶(例如二肽基肽酶-IV(DPP-IV))快速新陈代谢为不活泼的代谢物，从而限制了GLP-1作为药物的用途。目前，GLP-1和EX-4的多种类似物例如Liraglutide/NN2211(Novo Nordisk；III期；WO 1998 008871)、BIM 51077(Ipsen；II期；WO 2000 034331)、CJC-1131(ConjuChem；II期；WO 2000 069911)、ZP-10(Zealand&Aventis；II期；WO 2001 004156)都处于不同的临床开发阶段中(Nauck M.A.，RegulatoryPeptides，115，13-19，2004)。但是，所有这些肽都需要通过非肠胃给药途径递送，包括 (Exendin-4，AC 2933；WO 2001 051078)，其最近已经投放市场(Amylin&Lilly)。因此，非常需要开发具有扩展的药效曲线的生物学活性GLP-1模拟物。 GLP-1R是7跨膜域G蛋白结合受体(GPCR)，位于胰腺β细胞的细胞膜上。GLP-1R的效应部系统是腺苷酰基环化酶(AC)。GLP-1激动剂与GLP-1R的相互作用导致AC被激活，将ATP转化为cAMP。细胞内cAMP水平的提高增大了ADP/ATP比值，从而引发细胞除极(因为KATP通道关闭)。细胞内cAMP水平的提高还活化了蛋白激酶(PK-A&PK-C)，其通过打开L型Ca2+通道增加细胞内Ca2+浓度。细胞内Ca2+的增加导致胰腺β细胞中胰岛素胞外分泌(Fehmann，H.C.，Endocr.Rev.，16，390-410，1995)。 目前已经发现了肽配体与B类GPCR的相互作用的一般机理，称为“双域”模型(Hoare S.R.J.，Drug Discovery Today，10(6)，417-427，2005)。在这种双域模型中，肽的C端部分与受体的N域结合，N端配体区域与GPCR的J域(透膜)区域结合。这种相互作用活化了受体，从而刺激细胞内信号传递。受体结合以及活化在Exendin的两个独立但是紧密结合在GLP-1中的域中发生(Eng J.，J.B.C.，272(34)，21291-21296，1997)。 现有技术 早期，Bristol-Myers Squibb(BMS)，Princeton，NJ(US)报道了人GLP-1模拟物，其通式为Xaa1-Xaa11，其中Xaa1-Xaa9代表GLP-1肽的前1-9残基，在一些模拟物中，Xaa2代表丙氨酸(Ala)或者任选用氨基异丁酸(Aib)代替，Xaa6代表苯丙氨酸(Phe)或者任选用α-Me-Phe(2-F)-OH代替，Xaa10和Xaa11代表取代或未取代的联苯基丙氨酸(Bip)衍生物的组合(WO 03/033671A2；US 2004/0127423 A1；WO 2004/094461 A2；US 2006/0004222 A1和WO2006/014287 A1)。 本专利技术提供通式(I)的新颖GLP-1肽模拟物(以下称为拟肽)，其作为GLP-1R激动剂起作用且表现出原生GLP-1肽的大部分生物学活性。而且，这些GLP-1拟肽对蛋白水解分裂(特别是对抗DPP-IV酶)表现出增加的稳定性，因此，我们吃惊地发现，这些GLP-1拟肽增加的半衰期使其适于治疗/减轻/预防1型和2型糖尿病、代谢失调、肥胖症和相关不适。 专利技术概述 本专利技术描述了一组适用于治疗糖尿病的新颖拟肽。这些化合物通过下述通式(I)确定。本专利技术的化合物适用于通过调节胰岛素分泌治疗人体或动物体。因此，本专利技术的化合物适用于治疗/减轻/调节或预防1型和2型糖尿病和肥胖症。 本专利技术优选实施方式 本专利技术的主要目的是提供适用于治疗/减轻/调节糖尿病的通式(I)的新颖化合物、它们的互变异构形式、在它们的合成过程中涉及的新颖中间体、它们的药物学可接受盐、它们的药物学可接受溶剂化物、以及包含它们的药物学组合物或它们的混合物。 在一个实施方式中，提供了用于制备通式(I)的新颖化合物、它们的互变异构形式、它们的药物学可接受盐、药物学可接受溶剂化物、以及包含它们的药物学组合物的方法。 在另一个实施方式中，提供了包含通式(I)的化合物、它们的互变异构形式、它们的药物学可接受盐、溶剂化物以及它们的混合物的药物学组合物，所述药物学组合物中包含它们的制造过程中通常使用的药物学可接受的载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和其他介质。 在又一个实施方式中，通过给予需要进行此种治疗的哺乳动物药物学有效并且非毒性量的通式(I)化合物或者它们的药物学可接受组合物，提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的拟肽，其具有通式（Ⅰ）的序列，包括其互变异构体、溶剂化物和药物学可接受盐　　　　Ａ－Ｘ↓［１］－Ｓ↓［１］－Ｙ－Ｓ↓［２］－Ｘ↓［２］－Ｂ　　（Ⅰ）　　　　其中，　　　　Ａ表示－ＮＨ－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［１］表示：氢，选自直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷基链的基团，包含一种、两种或三种天然氨基酸残基的氨基酸或肽，Ｒ↓［３］－ＣＯ－基团，Ｒ↓［３］Ｏ－Ｃ（Ｏ）－基团，通式Ｒ↓［３］－ＳＯ↓［２］－的磺酰基，这些基团中的各种都可以是取代的；Ｒ↓［３］选自：直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，这些基团中的各种都可以是取代的；　　　　Ｂ表示－ＣＯＯＲ↓［２］、－ＣＯＮＨＲ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［２］，Ｒ↓［２］表示：Ｈ，选自直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基的基团，选自苯基、萘基、茚满基、芴基、联苯基的芳基，芳烷基，其中的芳基如上文所定义，这些基团中的各种都可以是取代的；　　　　各Ｓ↓［１］和Ｓ↓［２］可以独立地为一个键或者独立地表示ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯ－，其中ｎ＝１－９；　　　　Ｙ表示一个键或－ＣＯ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－（ｍ＝１－３）、Ｏ、Ｓ、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－ＮＲ↓［４］－，或者表示包含选自天然或非天然氨基酸的一种、两种或三种氨基酸的短肽；其中Ｒ↓［４］表示：Ｈ，选自直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基的任选取代的基团，或者选自苯基、萘基、茚满基、芴基、联苯基的芳基；前提是当Ｓ↓［１］－Ｙ－Ｓ↓［２］表示一个键时，　　　　Ｘ↓［１］选自以下氨基酸序列　　　　ＨＡＥＧＴＦＴＳＤ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦ，ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩ，在进一步的选项中，这些氨基酸中的一种或多种可以被非天然氨基酸代替，Ｘ↓［２］选自以下氨基酸序列：　　　　ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布拉杰布尚洛拉伊，韦迪亚布尚洛拉伊，拉杰什H巴赫卡尔，
申请(专利权)人：卡地拉健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]