用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法技术

本发明专利技术致力于可用于诊断和治疗哺乳动物中的肿瘤的物质组合物及使用那些物质组合物来诊断和治疗哺乳动物中的肿瘤的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术致力于可用于诊断和治疗哺乳动物中的肿瘤的物质组合物，及使 用那些物质组合物来i貪断和治疗哺乳动物中的肺瘤的方法。专利技术背景恶性肿瘤(癌)是在美国位居心脏病之后的第二位致死原因(Boring et al., CA Cancel J. Clin. 43:7 (1993))。癌的特征为衍生自正常组织的异常或肿瘤性 细胞的数量增加，所述细胞增殖形成肿瘤块；这些赘生性肿瘤细胞侵入邻近 组织；及产生恶性细胞，所述恶性细胞最终经血液或淋巴系统传播到局部淋 巴结并经称为转移的过程传播到远处。在癌性状态，细胞在正常细胞不生长 的条件下增殖。癌自身表现为极其多种形式，特征为不同程度的侵袭力和进 攻性。在寻找癌症诊断和治疗的有效细胞靶物的尝试中，研究人员试图鉴定在 一种或多种特定类型的癌细胞的表面上与一种或多种正常非癌性细胞相比 特异性表达的跨膜多肽或其它方式的膜相关多肽。通常，此类膜相关多肽在 癌细胞的表面上比在非癌性细胞的表面上表达的量更大。此类肿瘤相关细胞 表面抗原多肽的鉴定导致了经基于抗体的疗法特异性靶向破坏癌细胞的能 力。在这点上，注意到基于抗体的疗法已经证明在某些癌症的治疗中是非常 有效的。例如，HERCEPTIN⑧和RITUXAN (都来自Genentech Inc.， South San Francisco, California )是已经分别成功用于治疗乳癌和非何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤的抗体。更具体的说，HERCEPTIN⑧是从重组DNA衍生的 人源化单克隆抗体，其选择性结合人表皮生长因子受体2 (HER2)原癌基因的 胞外结构域。HER2蛋白过表达在25-30%的原发性乳癌中观察到。 RITUXAN⑧是遗传工程嵌合鼠/人单克隆抗体，其针对在正常的和恶性的B 淋巴细胞的表面上发现的CD20抗原。这两种抗体都是在CHO细胞中重组 生产的。在寻找癌症诊断和治疗的有效细胞靶物的其它尝试中，研究人员试图鉴 定(l)由一种或多种特定类型的癌细胞与一种或多种特定类型的非癌性细胞 相比特异性产生的非膜相关多肽，(2)以显著高于一种或多种正常非癌性细胞 的表达水平由癌细胞产生的多肽，或(3)其表达特异限于处于癌性和非癌性状 态的单一 (或非常有限数目的不同)组织类型(例如正常的前列腺和前列腺 肿瘤组织)的多肽。此类多肽可保持细胞内定位，或者可由癌细胞分泌。此 外，此类多肽可以不是由癌细胞自身表达的，而是由产生和/或分泌对癌细胞 具有强化(potentiating)或生长增强效果的多肽的细胞分泌的。此类分泌多肽 通常是为癌细胞提供超过正常细胞的生长优势的蛋白质，包括诸如例如血管 发生因子、细胞粘附因子、生长因子等物质。此类非膜相关多肽的拮抗剂的 鉴定有望充当此类癌症治疗的有效治疗剂。此外，此类多肽的表达模式的鉴 定可用于诊断和治疗哺乳动物中的特定癌症。在哺乳动物中调控基因表达的能力仍然是困难的。通常， 一直使用诸如 表达宿主所缺乏的多肽的病毒载体等工具。将病毒载体导入宿主以降低基因 表达的能力尚未完善。抑制基因表达通常在哺乳动物中以"敲除"方式进行， 其中测试哺乳动物，通常是小鼠，通过同源重组使得基因消除或"敲除"。 此技术在小鼠中是緩慢、费力、且困难的，而在人中是不实用的。因此，申 请人转向表达干扰RNA (siRNA)以降低基因表达的载体系统。siRNA已经证明可用作其中传统拮抗剂诸如小分子或抗体失败的调控 基因表达的研究中的工具(Shi Y., Trends in Genetics 19(1):9-12 (2003))。长 度为21到23个核苷酸的体外合成的双链RNA可起干扰RNA (iRNA)的作 用，且能特异性抑制基因表达(Fire A" Trends in Genetics 391:806-810 (1999))。这些iRNA通过介导其靶RNA的降解起作用。然而，由于它们的 长度低于30个核苷酸，因此它们不会触发细胞抗病毒防御机制。此类机制 包括干扰素生成及宿主细胞蛋白质合成的全面停止(general shutdown)。实践8中，siRNA可人工合成，然后克隆到DNA载体中。此类载体可转染，并使 之以高水平和/或以组织特异性方式表达siRNA。高水平的siRNA表达用于 "敲除"或显著降低细胞中产生的蛋白质量，因此它可用于认为蛋白质的过 表达与紊乱诸如癌症有关的试验。尽管哺乳动物癌症疗法中有一些进展，对 于能够通过降低基因表达而有效抑制肺瘤性细胞生长的治疗剂仍然存在很 大的需要。因此，本专利技术的一个目标是鉴定能调控基因表达的系统。提高药物及其它药剂对靶细胞、组织和肿瘤的投递以实现最大功效和最 小毒性，很多年来已经成为相当多的研究的焦点。尽管已经在开发在体外和 在体内将生物学活性分子输入细胞的有效方法上做了很多尝试，没有一种方 法证明是完全令人满意的。优化药物与其胞内靶物的联系，同时使药物的胞 内重分配(例如到邻近细胞)降至最低，常常是困难或低效/无效的。现在对患者肠胃外施用的大多数药剂不是靶向的，导致所述药剂系统投 递至不必要且常常不想要的身体的细胞和组织。这可导致不良药物副作用， 且常常限制可施用的药物(例如化疗剂(抗癌的)、细胞毒剂、酶抑制剂及 抗病毒或抗微生物药)的剂量。通过比较，尽管认为口服施用药物是既方便 又经济的施用方式，但是同样关注一旦药物吸收到系统循环中后对未病变细 胞的非特异性毒性。其它因素牵涉口服生物利用度及药物在肠中的停留的问 题，后者使肠另外暴露于药物，由此带来肠毒性的风险。因此， 一个主要目 标是开发将药剂特异性靶向细胞和组织的方法。此类治疗的益处包括避免此 类介质不适当的投递至其它细胞和组织诸如未感染细胞所带来的一般生理的方法、化合物和配制剂来实现。已经为患癌症、免疫学和血管发生性紊乱的患者的靶向治疗建立了单克 隆抗体疗法。可利用多种有用的毒素。例如，将auristatin肽、auristain E (AE)和单曱 基auristatin(MMAE)、多拉司他汀(dolastatin)的合成类似物偶联(i)嵌合的 单克隆抗体cBR96 (对癌上的Lewis Y特异)；(ii) cAC10，对血液学恶性肿 瘤上的CD30特异(Klussman, et al (2004) Bioconjugate Chemistry 15(4): 765-773; Doronina et al (2003) Nature Biotechnology 21(7):778-784; "Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands，，； Francisco et al (2003) Blood 102(4):1458-1465; US 2004/0018194 ); (iii)抗CD20抗体，诸如rituxan ( WO 04/032828 )，用于治疗表达CD20的癌症和免疫紊乱；(iv) 抗EphB2抗体2H9和抗IL-8，用于治疗结肠直肠癌(Mao et al (2004) Cancer Research 64(3):781-788 ); (v) E-选4奪蛋白抗体(Bhaskar et a本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的抗体，其结合与下述各项具有至少８０％氨基酸序列同一性的多肽：　　　　（ａ）图７９到１５４（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：７９－１５４）任一所示多肽；　　　　（ｂ）图７９到１５４（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：７９－１５４）任一所示多肽，缺少其相关信号肽；　　　　（ｃ）图７９到１５４（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：７９－１５４）任一所示多肽的胞外域，具有其相关信号肽；　　　　（ｄ）图７９到１５４（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：７９－１５４）任一所示多肽的胞外域，缺少其相关信号肽；　　　　（ｅ）图１到７８Ａ－Ｂ（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：１－７８）任一所示核苷酸序列所编码的多肽；或　　　　（ｆ）图１到７８Ａ－Ｂ（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：１－７８）任一所示核苷酸序列的全长编码区所编码的多肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝林达凯恩斯，陈瑞环，阿南丘恩撒拉佩，格雷切弗朗茨，肯尼思希尔兰，卡特穆特凯彭，海迪菲利普斯，保罗波拉基斯，蔡J里德，坂中千惠，维多利亚史密斯，苏珊斯潘塞，P米基威廉斯，吴棣，张泽民，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]