本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的ＨＣＶ复制抑制剂，其中Ｗ是式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）的杂环；其余变量如说明书中限定。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙型肝炎病毒的大环抑制剂本专利技术涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环化这些化合物和组合物的方法。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因，已经成为重要的医 学研究焦点。HCV是丙型肝炎病毒属黄病毒科病毒的成员之一，与黄 病毒属(包括许多涉及人类疾病的病毒，如登革热病毒和黄热病病毒) 和动物鼠疫病毒科(包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV))密切相关。HCV 是具有大约9,600个碱基基因组的正义、单链RNA病毒。该基因组包 含采用RNA 二级结构的5'和3'非翻译区，以及编码约3,010-3,030个 氨基酸的单一多蛋白的中央开放读板框。多蛋白编码IO个基因产物， 所述产物通过宿主和病毒蛋白酶介导的共翻译和翻译后内切蛋白酶 解分裂的协同作用由多蛋白前体产生。病毒结构蛋白包括核心壳体蛋 白和两个包膜糖蛋白El和E2。非结构(NS)蛋白编码一些基本的病毒 酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及未知功能的蛋白质。病毒基 因组的复制通过非结构蛋白5b (NS5B)编码的RNA依赖性RNA聚合 酶介导。除了聚合酶之外，已经显示在双功能NS3蛋白内编码的病毒 解旋酶和蛋白酶功能是HCVRNA复制的基础。除了 NS3丝氨酸蛋白 酶之外，HCV还编码NS2区内的金属蛋白酶。.在最初的急性感染之后，因为HCV优选在肝细胞内复制而不是 直接引起细胞病变，所以大部分受感染患者出现慢性肝炎。具体来讲， 缺乏强烈的T淋巴细胞反应和病毒突变的高倾向性看来促进'隻性感染 的高发率。慢性肝炎可进展为引起肝硬化的肝纤维化、末期肝病和 HCC(肝细胞癌)，是肝移植的主要原因。有6种主要的HCV基因型和多于50种亚型，其地理分布不同。 在欧洲和美国主要的基因型是1型HCV。 HCV广泛的遗传异质性具 有重要的诊断和临床意义，大概可解释难以开发疫苗和对治疗缺乏反 应的原因。通过接触受污染的血液或血制品(如输血或静脉用药后)可传染 HCV。引入用于血液篩查的诊断试验已经降低了输血后HCV的发病 率。但是，由于緩慢进展为末期肝病，所以现有感染将继续几十年产 生严重的医疗和经济负担。目前的HCV疗法以(聚乙二醇化)干扰素-a (IFN-a)联合利巴韦林 为基础。该联合疗法在40%以上基因型1病毒感染患者和约80%基因 型2和3病毒感染患者产生持续的病毒学应答。除了对1型HCV功 效有限之外，该联合疗法具有显著的副作用，许多患者难以耐受。主 要副作用包括流感样症状、血液学异常和神经精神症状。因此需要更 有效、方便和更好耐受的治疗。最近，已经注意到两种拟肽HCV蛋白酶抑制剂可用于临床，即 WO00/59929公开的BILN-2061和WO03/87092公开的VX-950。在学 术和专利文献中也公开了大量类似的HCV蛋白酶抑制剂。已经清楚 持续给予BILN-2061或VX-950可选择对各药物耐药的HCV突变体 即药物逃逸突变体。这些药物逃逸突变体在HCV蛋白酶基因组具有 特征性突变，特别是D168V、 D168A和/或A156S。因此，需要将不 同耐药方式的附加药物提供给治疗选择失败的患者，在未来多种药物 联合治疗可能是标准、甚至是第一线治疗。使用HIV药物、特别是HIV蛋白酶抑制剂的经验已进一步凸显 欠佳的药动学和复合剂量方案很快引起疏忽大意的依从性失败。这转 而意味着在HIV方案中各种药物的24小时谷浓度(最小血浆浓度)在一 天中大部分时间经常跌至IC卯或ED9o阈值之下。人们认为24小时谷 值水平必须至少为IC5Q、更理想是IC9o或ED9Q才可减緩药物逃逸突变 体的出现。实现达到此类谷值水平必需的药动学和药物代谢作用是对药物 设计的迫切挑战。含有多种肽键的现有HCV蛋白酶抑制剂的强拟肽 性质在药动学上妨碍了有效的剂量方案。需要可克服现有HCV疗法的缺点(如副作用、功效有限、出现耐 药和不能依/人)的HCV抑制剂。WO04/072243涉及大环的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂；用于给 予患HCV感染的患者的包含上述化合物的药用组合物；和通过给予 包含所述化合物的药用组合物治疗患者的HCV感染的方法。本专利技术涉及在下列一项或多项药理学相关特性方面都具有优越 性的HCV抑制剂，所述特性即效能、降低的细胞毒性、改善的药动 学、改善的耐药谱、可接受的剂量和大用药量。此外，本专利技术化合物具有相对低的分子量，很容易用市售获得或 者很容易用本领域已知的合成程序获得的原料合成。本专利技术涉及HCV复制的抑制剂，所述抑制剂可用式(I)表示及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中 各虛线(用---表示)代表任选双键； X是N、 CH,当X携带双键时为C; W是-OR11、 -NH-S02R12;W是氢，当X是C或CH时，！^也可以是d-6烷基； W是氢、Q—6烷基、d—6烷氧基Cw烷基或Cw环烷基; n是3、 4、 5或6;W是下式杂环<formula>formula see original document page 12</formula> Q是N或CR4;R"是氢，被CL6烷基或被C"烷氧基任选取代的苯基，被d—6烷基任选取代的p塞唑基，或吡啶基；RS是被d—6烷基或一皮6烷氧基任选取代的苯基，被Cw烷基任选取代的漆唑基，或吡啶基；R6、 R7其中之一是被d-6烷基或被d-6烷氧基任选取代的苯基， -故。1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；同时R、R"中另一个是氢，被6烷基或被d-6烷氧基任选取代的苯基，被Cw烷基任选取代的遙唑基，或吡咬基；R8、 R9、 R"其中之一是净支d-6烷基或被Q-6烷氧基任选取代的 苯基，被6烷基任选取代的噻唑基，或吡咬基；同时R8、 R9、 R1G 中另外两个独立是氢，被Cw烷基或被Cw烷氧基任选取代的苯基， 被d—6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；R"是氢，芳基，Het,被Cw烷基任选取代的C3—7环烷基，或者 是被C3_7环烷基、芳基或被Het任选取代的Cw烷基；1112是芳基，Het，被Cw烷基任选取代的C3—7环烷基，或者是被 C3—7环烷基、芳基或被Het任选取代的Cw烷基；作为基团或基团一部分的每个芳基是:故1、 2或3个选自下列的 取代基任选取代的苯基面代、羟基、硝基、氰基、羧基、d-6烷基、d—6烷氧基、Cw烷氧基CV6烷基、Cw烷基羰基、氨基、单-或二d—6 烷基氨基、叠氮基、巯基、多卣代Cw烷基、多囟代Cw烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌口秦基、4-d—6烷基-哌嗪基、4-d-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；其中吗淋基和哌咬基可被l或2个C!-6烷基任选取代；和作为基团或基团一部分的每个Het是包含l-4个各自独立选自氮、 氧和硫的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环， 所述杂环被l、 2或3个各自独立选自下列的取代基任选取代卤代、 羟基、硝基、氰基、羧基、d-6烷基、C,—6烷氧基、C-6烷氧基d—6烷 基、6烷基羰基、氨基、单-或二C"烷基氨基、叠氮基、巯基、多 卣代d—6烷基、多卣代C!-6烷氧基、Cw环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、4-d.6烷基-哌嗪基、4-d—6烷基羰基-哌溱基、吗啉基；其中 吗啉基和哌咬基可被1或2个Cw烷基任选取代。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，所述化合物具有下式 ＊＊＊ （Ⅰ） 其Ｎ－氧化物、盐或立体异构体， 其中各虚线（用－－－－－表示）代表任选双键； Ｘ是Ｎ、ＣＨ，当Ｘ携带双键时为Ｃ； Ｒ↑［１］是－ＯＲ↑［１１］、－ＮＨ－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］； Ｒ↑［２］是氢，当Ｘ是Ｃ或ＣＨ时，Ｒ↑［２］也可以是Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基； ｎ是３、４、５或６； Ｗ是下式的杂环 ＊＊＊ Ｑ是Ｎ或ＣＲ↑［４］； Ｒ↑［４］是氢，被Ｃ↓［１－６］烷基或被Ｃ↓［１－６］烷氧基任选取代的苯基，被Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基； Ｒ↑［５］是被Ｃ↓［１－６］烷基或被Ｃ↓［１－６］烷氧基任选取代的苯基，被Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基； Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］其中之一是被Ｃ↓［１－６］烷基或被Ｃ↓［１－６］烷氧基任选取代的苯基，被Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；同时Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］中另一个是氢，被Ｃ↓［１－６］烷基或被Ｃ↓［１－６］烷氧基任选取代的苯基，被Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基； Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］其中之一是被Ｃ↓［１－６］烷基或被Ｃ↓［１－６］烷氧基任选取代的苯基，被Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；同时Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］中另外两个独立是氢，被Ｃ↓［１－６］烷基或被Ｃ↓［１－６］烷氧基任选取代的苯基，被Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基； Ｒ↑［１１］是氢，芳基，Ｈｅｔ，被Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的Ｃ↓［３－７］环烷基，或者被Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基或被Ｈｅｔ任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［１２］是芳基，Ｈｅｔ，被Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的Ｃ↓［３－７］环烷基，或者被Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基或被Ｈｅｔ任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基； 作为基团或基团一部分的每个芳基是被１、２或３个选自下列的取代基任选取代的苯基：卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、氨基、单－或二Ｃ↓［１－６］烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代Ｃ↓［１－６］烷基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PJMB拉博伊森，HA德科克，W范德夫雷肯，DLNG苏勒劳克斯，KA西门，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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