去羟米松的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种的甾体化合物的制备方法，尤其是涉及去羟米松的制备。本发明专利技术以１，４，９，１６－四烯－孕甾－３，２０－二酮（ＣＮ１８９６０９０）为起始物，经过１６，１７－格氏化，９，１１位和２１位的改造，就可以得到去羟米松及其２１－位酯化物。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的去羟米松的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种的甾体化合物的制备方法，尤其是涉及去羟米松的制备。技术背景去羟米松是非常有用的一类糖皮质激素药物，属于局部应用皮质激素类，主要用于治疗皮肤疾患，文献J IntMed Res. 1987 May-Jun;15(3): 160-6指出，在治疗湿疹上面，0.25%去 羟米松膏剂效果要优于0.1%倍他米松戊酸酯膏剂，0.05%去羟米松膏剂效果与0.1%倍他米松 戊酸酯膏剂相当。文献ClinTher. 1985;8(1):118-25指出0.25%去羟米松膏剂和0.05%肤轻 松膏剂在治疗牛皮癣上是同样安全有效的，但是在效果上比较，，0.25%去羟米松膏剂效果要 略好于0.05%肤轻松膏剂。去羟米松最早由罗素公司(Roussel)开发得到。主要合成文献见于美国专利US3099654Al， 其合成方法是以16a-甲基-llci ， 21-二羟基-1， 4-孕二烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯为起始原 料，在9， 11位和21位上，经过6步改造得到去羟米松。主要合成路线如下胁<formula>formula see original document page 8</formula>去羟米松的合成路线较长，从起始物料到最终产物收率约28%左右，而且起始物料不易 得到，起始物料16ci-甲基-llci， 21-二羟基-1， 4-孕二烯-3, 20-二酮-21-醋酸酯见于文献 GB970482A，该文献以3 a-羟基-16 a -甲基-孕烷-ll， 20-二酮(J、 A、 C、 S， 1958， 80: 3160)为起始物料经过9步反应得到16a-甲基-lla ， 21-二羟基-1， 4_孕二烯-3， 20-二酮 -21-醋酸酯。综上，去羟米松的合成方法较早，存在不足之处，反应路线较长，较为繁琐， 收率较低，制约了工业化和成本控制
技术实现思路
针对历史上去羟米松的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全 新的合成去羟米松工艺路线，可以优选l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090) 为起始物，经过16， 17-格氏化，9， 11位和21位的改造，就可以得到去羟米松及其21-位 酯化物。我们工艺的优点是采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没 有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的去羟米松的合成方法；另外，利用现有的中间 体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产品进行了并线生产，生产 成本和工业化条件大大降低。本专利技术提供了化合物(I)在制备去羟米松(II)中的应用。化合物(I)经过16， 17-格氏化，9， 1l位和2i位的改造，就可以得到化合物(n)。<formula>formula see original document page 9</formula>本专利技术提供的化合物(I)在制备去羟米松的应用，选自化合物(II)由化合物(I)经过环氧反应，格氏反应，开环反应，上碘反应，置换反应和水解反应得到，反应路线一如下<formula>formula see original document page 10</formula>去羟米松R=0C0R1;其中RP5个碳以下的垸基。具体过程如下(一)环氧反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到 的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1)。(二) 格氏反应将步骤(一)得到的环氧物(1)加入极性有机溶剂中，加入催化剂，再加 入格氏试剂反应，得到格氏物(2)。(三) 开环反应将步骤(二)得到的格氏物(2)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到开环 物(3)。(四) 上碘反应将步骤(三)得到的开环物(3)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间 体碘化物(4)。(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物(4)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到去羟米松酯化物(n)。(六) 水解将步骤(五)得到的去羟米松酯化物(II)加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到去羟米松。步骤(一)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类， 如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种 或多种；优选二氯甲垸、丙酮，乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四 氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二 溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰 亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、 无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以 选择无机碱比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可 以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9， ll位得到的，比如得到9-溴-ll-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可 以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-l(TC到3(rC，优选0'C到20'C;碱环氧化阶段反应反应温度选自-l(TC到40'C，优选-5'C到3(TC。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。步骤(二)格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂包括为铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮。格氏试剂的加入温度为-50 2(TC，优选-20 5。C。反应温度保持在陽20 10。C，优选-10 5。C。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和后将反应液稀释于碱水或缓冲盐溶液中，稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，稀释用缓冲盐溶液可以是强酸弱碱盐溶液和弱酸强碱盐溶液，优选氯化铵水溶液。步骤(三)开环反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-3(rC到3(TC，优选-10'C到2(TC。使用的氟 化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟 化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如乙醚，四氢 呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲垸等，选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃， 可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-l(TC到3(TC，优选-5 。C到20。C。步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲 酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物（Ⅰ）在制备化合物（Ⅱ）中的应用，　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李金禄，吴雅琳，
申请(专利权)人：天津药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]