新颖酯类的制造方法技术

本发明专利技术涉及具下式通式的化合物及其药用盐的制造方法：其中Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］是选自氢或Ｃ－［１］－Ｃ－［４］低级烷基，Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］可与该Ｎ原子形成一个Ｃ－［２］－Ｃ－［５］环，ｎ是０、１、２。本发明专利技术的化合物可用作抗癌药剂。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具抗癌活性的新颖酯类。更具体讲本专利技术涉及雌二醇氮芥的新颖酯类。雌二醇氮芥即雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-β-二醇3-及其多种酯是以前已知的抗肿瘤药，例如USP3299104所述。其中一种酯，即17-雌二醇氮芥二氢磷酸酯(简写为EMP)是进一步研制的产物，并且其水溶性盐Estracyt 现已广泛用于治疗前列腺癌。当EMP的水溶性盐用于口服时有一个问题，就是与食品及饮料中的钙离子起作用。在钙离子存在下，EMP盐产生沉淀，并形成不溶性复合物，在胃肠道中不能吸收，因此在体内的活性很低。为克服此问题已作过数方面尝试，包括以EMP盐和雌二醇氮芥本身用于药物制剂。但是，尚未能找到用于口服的EMP改进产物，这些产物应在钙离子存在下和水溶性EMP二钠盐在无钙条件下服用时，产生相同的主要EMP代谢物雌二醇氮芥和相应的17-酮化合物estromustine的血浆浓度。意外地发现，若将该雌二醇氮芥以某种氨基酸酯的形式给药，可以避免与钙相互作用的问题，并且雌二醇氮芥和estromustine的血浆浓度以及其抗癌活性可保持不变，甚至更高。用作药物的氨基酸酯类在英国专利962797和欧洲专利申请0104746中已有描述。但这些申请案的专利技术目的与本专利技术目的不同，并且那些经酯化的醇虽然包含甾族骨架，但与雌二醇氮芥的结构有很多不同点。本专利技术涉及具如下通式化合物及其可药用盐的制造方法 其中R1、R2、R3是选自氢和C1-C4低级烷基，R2和R3一起可与该N原子形成C2-C5的环，n是0、1或2。优选化合物是n＝0，R1是氢，R2和R3相同或不同并且是氢、甲基或乙基。特别优选的有以下各化合物17-雌二醇氮芥N，N-二乙基氨基乙酸酯，17-雌二醇氮芥4-(N，N-二甲基氨基)丁酸酯，17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯，17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯，17-雌二醇氮芥2-氨基丙酸酯，17-雌二醇氮芥N-乙基氨基乙酸酯，17-雌二醇氮芥N-(2-丙基)氨基乙酸酯，17-雌二醇氮芥3-氨基丙酸酯，17-雌二醇氮芥N-(1-丙基)氨基乙酸酯。这些新颖化合物一般是应用常规方法由雌二醇氮芥制备，下面提出其中两种。雌二醇氮芥本身的制备例如可见于USP3299104。其中一种方法是将雌二醇氮芥用一种含反应活性部分的酸进行酯化，所述活性部分例如是氯、溴、碘，或有机磺酰氧基，其有机部分为C1-C6烃的残基，酯化后得到式Ⅱ的中间物 其中R4是上述反应活性部分。然后将此中间物与式HNR2R3的胺反应，得到式Ⅰ的新颖化合物。另一种方法是将雌二醇氮芥用具如下通式的氨基酸酯化 其中R5是R3或任选一种保护基团，酯化后得到其中R4是-NR2R5的式Ⅱ中间物，然后从其中除掉该保护基，制备得到通式Ⅰ的化合物。用于保护氨基的取代基R5例如可以是叔丁氧羰基和苄氧羰基。酯化是采用公知的方法。一类方法是与酸的反应活性衍生物反应，如酰基氯、酰基溴以及与有机酸的混合酸酐，包括从低级烷基氯甲酸所得的酸酐反应。另一类方法是在脱水剂存在下(如1，1-羰基二咪唑和N，N′-二环己基碳化二亚胺)与酸反应。该等新化合物的盐是由碱形式的该化合物与可药用的酸来制备，这些酸例如在InternationalJournalofpharmaceutics3，202(1986)中所列者，并作为本专利技术的参考资料。优选的酸是盐酸、氢溴酸、甲磺酸和乙磺酸。此类新化合物的盐以下列为优选17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯盐酸盐，17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯盐酸盐，17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯甲磺酸盐，17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯甲磺酸盐，17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯乙磺酸盐，17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯乙磺酸盐。虽然按本专利技术的化合物首先是供口服之用，但显然其它给药途径也是在本专利技术范围之内。制备药物制剂通常是使用本专利技术的一种或多种化合物按预定的含药量配制。这些制剂可以是粉末、颗粒、栓剂、丸剂或片剂、悬浮液等等;可带有或不带有，而优选是带有极多种可供药用的赋形剂中的任一种。当含有药用载体时，其活性成分含量通常占该组合物的约0.01-95%，较好为约0.05-80%。在这些制剂中可使用的载体例如有纤维素、糖、滑石粉、常用的合成和天然胶、合成及天然油类、乳化及分散剂、水等等。制造片剂时可使用粘结剂，如聚乙烯吡咯烷酮，以及润滑剂如硬脂酸镁。片剂中还可含有崩解剂，如淀粉。该组合物最好制成单位剂量形式，每一剂中活性物含量约0.05-1000毫克，更常见为约5-300毫克。“单位剂量形式”一词是指适于人类患者和其他哺乳动物作为一次用剂量的形体上可分开的单位，每一单位中含有按产生所需治疗效果计的预定含量的这类新颖酯类，并连同所需的药物载体。按本专利技术的化合物在很广剂量范围内具有药效。例如，每日剂量一般在每千克体重约0.1-100毫克范围。在医治成年人时，优选剂量是每千克体重约0.5-50毫克，可一次或分开给药。不讲自明的是，实际给药量是由医生规定的，医生要考虑若干因素，包括所医治的病情、所选给药途径、年龄、体重、以及个别患者对药的响应和患者症状严重程度，因此上述剂量范围并非对本专利技术的限定。此处所用名词“药物组合物”和“可药用的”包括用于人类和兽医的组合物和成分。在以下实例中，虽然所命名的化合物是特别适用于所述的目的，但只供阐明而非对本专利技术的限定。实例117-雌二醇氮芥氯乙酸酯将雌二醇氮芥(4.4克，0.01摩尔)溶解于甲苯(100毫升)，加入氯乙酰氯(1.7克，0.015摩尔)，并将此溶液加热至70℃历时1.5小时。然后用旋转蒸发器于30℃除去溶剂，剩余物用乙醇(40毫升)处理并使产物结晶。过滤收集产物并用数毫升乙醇洗涤，室温干燥，所得氯乙酸酯熔点95℃，收得量4.9克。实例217-雌二醇氮芥溴乙酸酯按实例1的相同方法，由雌二醇氮芥与溴乙酰溴制成本化合物，熔点109℃。实例317-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯盐酸盐将17-雌二醇氮芥氯乙酸酯(5.2克，0.01摩尔)于室温溶解于乙腈(40毫升)。将甲胺(3.1克，0.1摩尔)于0℃溶于乙腈(10毫升)后加入上述溶液中。反应3小时后，用旋转蒸发器除掉过量的胺和溶剂。剩余物溶于二氯甲烷(50毫升)并用50毫升水洗涤3次，用碳酸氢钠溶液调节pH至7-9。将此二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，小心蒸发除去溶剂。剩余物溶于乙腈(40毫升)，加入HCl在乙醚中的溶液(0.012摩尔)使该种N-甲基氨基乙酸酯沉淀。这时生成体积膨大的沉淀物，搅拌数分数后解体成为细小晶体。过滤收集产物并用乙酸乙酯和乙腈的1∶1混合物洗涤。然后在室温和真空条件干燥该盐酸盐，得到3.7克，熔点226℃(分解)。NMR(核磁共振)光谱表明，该产物的结构是雌二醇氮芥17-N-甲基氨基乙酸酯。实例417-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯甲磺酸盐及乙磺酸盐应用实例3的相同方法，不同之处是应用甲磺酸或乙磺酸在乙醚中的溶液替代HCl的乙醚溶液，分别得到一种甲磺酸盐(熔点212℃)和乙磺酸盐(熔点170℃)(化合物编号分别为4∶1和4∶2)。实例517-雌二醇氮芥N-R2-N-R3-氨基乙酸酯盐酸盐应用实例3的方法加以少许改动，从17-雌二醇氮芥溴乙酸酯制备表1所列具有R2和R3氨基取代基的酯类。 实例617本文档来自技高网...

【技术保护点】
具如下通式的新颖化合物及其可药用的盐。＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕是选自氢或Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕低级烷基，其中Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕一起与该Ｎ原子也可形成Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔５〕的环，其中ｎ是０、１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：贝蒂尔瓦尔迪马汉森，佩奥洛夫冈纳冈纳逊，享利勤内莫尔堡，斯温阿基约翰逊，
申请(专利权)人：法马西亚制药公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]