用作Ｃ**-**２０裂解酶抑制剂的４－取代的１７β－（环丙基氨基）雄甾－５－烯－３**制造技术

本发明专利技术涉及４－取代的１７β－（环丙基氨基）雄甾－５－烯－３β－醇及其它的相关化合物，以及应用上述化合物治疗与雄性激素有关病症的方法。通过适宜的甾体亚胺或烯胺的氢化物还原反应，制备这些化合物。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4-取代的17β-(环丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇及其它的相关化合物，还涉及应用上述化合物治疗与雄性激素有关病症的方法。更具体地说，本专利技术涉及下述通式的一组化合物 式中R是氢或甲基;R1是氢、C1-4的烷基或环丙基;且Q是 式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10个碳原子的链烷酰基或取代的C2-4链烷酰基，其中的取代基是环戊烷或苯;Y′是氢或卤素;且Y″是甲基或卤素。在上面的结构式中，Z是二价的基团，在这些定义中Z仅是单一取代基(β)，第二个价键被氢占有。含1-10个碳原子的链烷酰基团实例有乙酰基、丙酰基、丁酰基和癸酰基;取代的C2-4链烷酰基团实例是环戊烷丙酰基和苯丙酰基。上述优选的卤原子是氟、氯或溴。优选的化合物Q结构为Ⅰ，更具体地说，这些化合物中Q为结构Ⅰ且Y′和Y″都是卤素。更为优选的化合物是那些Q为结构Ⅰ且Y′和Y″都是氟。对于本专利技术来说，上述化合物与适于药用的酸形成酸加成盐与上述胺的效果相同。这些盐可以是无机酸的盐、有机羧酸盐和有机磺酸盐。无机酸有氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和其它的酸;有机羧酸有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、顺丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、苯乙醇酸和其它的酸;有机磺酸有甲磺酸和P-甲苯磺酸。在本专利技术范围内，具体实例的化合物如下17β-(环丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。4，4-二氟-17β-(1-甲基环丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇。3β-乙酰氧基-17β-(环丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯。4，4-二氟-17β-〔N-甲基(环丙基氨基)〕雄甾-5-烯-3β-醇。17β-(环丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3-酮。17β-(环丙基氨基)-4，4-二氯雄甾-5-烯-3β-醇。17β-(环丙基氨基)-4β-氟雄甾-5-烯-3β-醇。17β-(环丙基氨基)-4β-甲基雄甾-5-烯-3β-醇。17β-(环丙基氨基)-4-氟雄甾-4-烯-3-酮。17β-(环丙基氨基)-4-甲基雄甾-4-烯-3-酮。使用一种氢化物还原剂还原适当的甾体化合物亚胺或烯胺，可以方便地制备本专利技术的化合物，其采用的化合物是3-羟基或3-链烷酰基羟基-△5甾族化合物。这里的起始物是亚胺，这个反应可如下用图解反应式说明 在这种情况，用氢化物还原剂进行还原反应，优选的是在醇溶剂中的硼氢化钠试剂。为了得到含有酯化了的3-羟基基团化合物，把上述胺与苄酯基氯反应，得到相应的N-苄酯基化合物。而后，把该化合物酰化，例如用乙酐酰化，得到相应的3-乙酰氧基甾族化合物。用溴化氢和乙酸处理或者通过催化转移氢化处理，除去N-苄酯基保护基团。另一方面，3-乙酰氧基团或一些其它的保护氧基团，如3-(2-四氢吡喃氧)基团在17-亚氨基团被引入之前能存在于甾核上。在上述所有情况里，产物是一种二级胺，通过使用甲醛和甲酸的Eschweiler-Clarke反应处理或用甲醛溶液和硼氢化钠反应处理，二级胺可以转化成相应的N-甲基化合物。在此，3-羟基以一种四氢吡喃醚酯的形式存在，这些保护基团可以通过常规的步骤除去。即酯基团可以通过碱水解除去，醚能用稀酸处理除去。那些R1是C2-4烷基的化合物可从17-环丙基氨基甾族化合物中获得。例如，用乙酰氯反应得到相应的乙酰胺，再用氰基硼氢钠还原，得到N-乙基化合物。在上述与酰氯反应也得到3-酯的情况里，还原反应后，通过碱水解该化合物，如用碳酸钾、甲醇和四氢呋喃组合物，或用酸水解化合物，如用氢氯酸，能除去这种酯基团。在后者得到氢氯化物的盐。通过奥本诺尔(Oppenauer)氧化作用，使用异丙醇铝可以任意地把上述所得的3-羟基-△5-化合物转化成相应的3-酮-△5-化合物。在本方法中使用的亚胺起始物，可以通过适当的4-取代的3-氧化的雄甾-5-烯-17酮与适当的环丙基胺在甲醇中回流反应得到。当亚胺生成后在脱水剂存在下进行反应，以便从反应混合物中除去水。对于在起始物产物中使用的“3-氧化的”一词意味着起始产物在3-位能含有一个游离羟基团，或者该羟基团能以与最多6个碳原子的链烷酸形成一种酯的形态存在，或者该3-羟基团可以是一种保护的醇基团，如四氢吡喃氧基团。在二氯甲烷中，从相应的醇，通过使用氯铬酸吡啶鎓盐氧化作用，能够得到上一段中涉及的17-酮。尤其是，使用这种方法氧化4，4-二氟-3β-(2-四氢吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇，得到4，4-二氟-3β-(2-四氢吡喃氧)雄甾-5-烯-17-酮。为了得到4，4-二氟-3β-(2-四氢吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇，可使4，4-二氟-17β-羟基雄甾-3-酮在三乙胺存在下与二氯甲烷中的酰氯反应，得到相应的17-乙酸酯，然后用在乙醇中的硼氢化钠还原该17-乙酸酯，得到相应的3β-羟基化合物。在二氯甲烷中使该3β-羟基化合物与二氢吡喃和氯化氢反应，得到相应的3-(2-四氢吡喃氧)化合物。在二噁烷和水的混合物中，使用氢氧化锂水解上述化合物，得到所需的4，4-二氟-3β-(2-四氢吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇。采用类似的步骤，可以得到在4-位仅有一个甲基或卤素取代基的化合物。当最初的还原反应在烯胺上进行时，可以使用硼烷或硼氢化钠这样的硼氢化物作为还原剂。通过脱氢表雄甾酮与二环丙胺这样的适当二级胺缩合制得所需要的烯胺起始物。在这种方法中，所得的最终醇产物可被适当的酸酐酰化，如被乙酸酐酰化，得到相应的3-乙酰氧基化合物，或把该醇通过奥本诺尔氧化作用，能够氧化生成相应的3-酮-△5-化合物。本专利技术化合物用作C17-20甾族化合物裂解酶的抑制剂。C17-20甾族化合物裂解酶催化C21甾族化合物孕烯酮和孕酮，使它转变成C19甾族化合物脱氢表雄甾酮和雄甾烯二酮，它是雄性激素、睾酮和5α-二氢睾酮的前体。因此，使用本专利技术的化合物抑制C17-20裂解酶可以降低雌酮，也可以降低雄性激素的形成。因此，本专利技术的化合物可用于治疗与各种雄性激素有关的病症。因此，本专利技术也包括一种治疗与雄性激素有关病症的方法，包括对患病症的个体服用一种有效量的本专利技术化合物。更具体地说，本专利技术的化合物在治疗前列腺癌、良性前列腺增生、男性脱发和妇女男性化现象和女性多毛症上是有用的。本专利技术化合物在治疗与雌性激素有关的病症，如与雌性激素有关的乳房癌上也是有用的。现已充分确定，在治疗多种前列腺癌中，降低血清睾酮水平是有用的。在临床实践中，通过睾丸切除术或者通过二乙基乙烯雌酚的处理治疗前列腺癌，但是手术常出现生理不适现象，而后者服药会带来多种副作用。因而，另一种减少睾丸激素的方法是很需要的，并且这种方法可以通过服用本专利技术化合物来实现。前列腺癌的程度是与雄性激素有关的，本专利技术的化合物能阻断雄性激素来源并且对于这种病况是一种适宜的处理方法。使用来自人体或实验室动物的C17-20甾族化合物裂解酶的微粒体制剂确定本专利技术化合物作为C17-20甾族化合物裂解酶抑制剂的活性;为此目的，人体实验可以从睾丸切除术治疗中获得。使用NADPH并且在5×10-8M至3×1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物＊＊＊式中Ｒ是氢或甲基；Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或环丙基；且Ｑ是＊＊＊Ⅰ或＊＊＊Ⅱ式中Ｚ是＝０、β－ＯＨ或β－ＯＺ′，其中Ｚ′是１－１０个碳原子的链烷酰基或取代的Ｃ↓［２－４］链烷酰基，其中取代 基是环戊烷或苯；Ｙ′是氢或卤素；且Ｙ″是甲基或卤素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：米切尔R安埃拉斯罗，汤姆斯R布劳姆，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]