制备**位被取代的一氮杂-5α-雄甾烷-3-酮的新方法技术

本发明专利技术描述了一种制备作为５α－还原酶抑制剂的７β位被取代的－４－氮杂－５α－雄甾烷－３－酮及其相关化合物的新方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备7β位被取代的-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮和有关化合物的方法，以及这类化合物作为5α-还原酶抑制剂的应用。现有技术已经揭示，由代谢系统中睾酮或类似的雄性激素过度积聚所致的雄性激素过多性刺激作用会引起一些令人不快的生理表现，例如寻常痤疮、脂溢性皮炎、女性多毛症、男性脱发和良性前列腺增生。为提供一种对抗雄性激素过多之不良结果的化疗剂所进行的早期尝试导致发现了数种本身就具有不良的激素活性的甾族抗雄性激素。例如，雌激素不仅有抗雄性激素的作用，而且还有雌性化作用。人们还发展了非甾族抗雄性激素，例如，4′-硝基-3′-三氟甲基-异丁酰苯胺(参见Neri，etal.，Endo，Vol.91，No.2(1972))。然而，这些非甾族抗雄性激素化合物虽然无激素作用，但它们有外周活性，能与天然雄性激素竞争受体结合位点，因此有使雄性受药者或雌性受药者的雄性胎儿雌性化的趋向。现有技术已经了解到某些靶器官中雄性激素活性的主要介体是5α-二氢睾酮，并且它是通过睾酮-5α-还原酶的作用在靶器官局部产生的。另外已知可用睾酮-5α-还原酶抑制剂可以或减轻高雄性激素刺激作用导致的症状。现有技术已知许多4-氮杂甾族化合物可用作5α-还原酶抑制剂。例如，下列专利和文献即描述了据说可用于治疗DHT相关之雄性激素过多病理状况的4-氮杂-17β位取代的-5α-雄甾烷-3-酮(Rasmusson，etal.，U.S.PatentNos.4，377，584、4，220，775、4，859，681、4，760，071、以及J.Med.Chem.27，1690-1701(1984)和J.Med.Chem.29，2998-2315(1986);Carlin，et，al.，U.S.Patent4，845，104;Cainelli，etal.，U.S.Patent4，732，897)。尽管现有技术提示雄性激素过多性疾病是由单一的5α-还原酶引起的，但也有在大鼠和人体中存在其他5α-还原酶同工酶的报导。例如，Bruchovsky等人(参见J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988)和Hudson(参见J.SteroidBiochem26，349-353，1987)在人前列腺的基质部和上皮部发现了不同的5α-还原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了两种在PH5.5或PH7-9条件下有活性高峰的性质截然不同的人的还原酶(参见J.Biol.Chem.251，19，5895-5900，1976)。近来，Andersson和Russell分离了编码大鼠肝5α-还原酶的cDNA(J.Biol.Chem264，16249-55(1989))。他们发现了一种编码大鼠肝脏和前列腺还原酶的单链mRNA。该大鼠基因的序列后来被用于选择编码被称为“5α-还原酶1”之5α-还原酶的人前列腺cDNA(Proc.Nat′1.Acad.Sci.87，3640-3644，1990)。最近，已从人前列腺中克隆出来更丰富的第二种还原酶(5α-还原酶2)，这种还原酶与在人前列腺粗提物发现的还原酶具有同样的特性(Nature，354，159-161，1991)。另外，JeanO.Wilson在“雄性激素抗性综合症”一文(TheBiologyofReproduction，Vol.46，p.168-173(1992))中进一步地指出5α-还原酶1可能与头发毛囊有关。因此，现有技术支持人类存在有至少两种5α-还原酶基团和两种有实质上不同的5α-还原酶之同工酶的观点。两种形式的还原酶均存在于前列腺组织中，其中5α-还原酶2含量更丰富，而另一种同工酶即5α-还原酶1则被认为在头皮组织中含量更高。在治疗雄性激素过多性疾病例如良性前列腺增生(BPH)时，期望用一种对前列腺中还原酶1和2均有活性的药物以便在很大程度上抑制二氢睾酮(DHT)的产生。另外，期待用一种能高选择性地抑制与头皮相关的5α-还原酶1的药物来治疗皮肤和头皮疾病，例如痤疮和脱发。后一种药物也可与高选择性作用于前列腺5α-还原酶2的PROSCAR (finasteride)联合用于治疗BPH。人们仍在继续探索更为有效、更能被环境所接受的制备对α还原酶1和2均有活性的7β取代的雄甾烷-3-酮的新方法。本专利技术公开了一种制备7β位被取代的4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮化合物的新方法，所说的化合物可用于抑制5α-还原酶同工酶1和2，并且对选择性抑制与头皮相关的5α-还原酶-1特别有效，它在口服、肠道外或局部给药治疗良性前列腺增生、痤疮、女性多毛症、男性脱发、雄性激素性脱发和前列腺炎时，以及预防和治疗前列腺癌时，能双重抑制同工酶1和2。根据本专利技术，提供了包括下述步骤的制备方法a)使化合物Ⅳ 与溶于一种惰性有机溶剂中的由金属锂和液态氨组成的还系统接触，在范围为-45℃至-78℃的温度下反应足够时间，以立体选择性地产生7β-化合物Ⅴ 其中化合物Ⅳ中Alk是C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6环烷基，且A是在该反应条件下呈惰性的取代基。本专利技术进一步提供了制备方法中的下述步骤b)使化合物Ⅴ与溶于惰性有机溶剂中的双键异构剂接触，在范围为40至65℃的温度下反应足够时间(Ⅴ中的基团A在该反应条件下呈惰性)，以制备异构化的化合物Ⅵ 本专利技术还提供了制备方法中的下述步骤c)使化合物Ⅵ与溶于惰性溶剂中的氧化剂接触，在范围为23至80℃的温度下反应足够时间(Ⅵ中的基团A在该反应条件下呈惰性)，以制备开环酸Ⅶ 另外，本专利技术提供了下述步骤d)使开环酸Ⅶ与溶于惰性溶剂中的具有通式R-NH2的胺-其中R为H、C1-C4烷基、苄基或烯丙基-接触，在范围为100至200℃的温度下反应(开环酸Ⅶ中的A在该反应条件下呈惰性)，以生成4-氮杂-类固醇Ⅷ 本专利技术还提供了制备方法中的下述步骤e)使Ⅷ与溶于惰性有机溶剂中的铂催化剂接触，在室温下反应足够时间(Ⅷ中A该反应条件下为惰性)，以形成7-Alk-4-氮杂类固醇Ⅶ 在制备方法的特定实施方案中，Alk是甲基;还原系统由金属锂和液态氨组成;制备过程是在-78℃至-45℃的温度范围内完成的。本专利技术提供的总体制备方法包括下述步骤a)使化合物Ⅳ 与溶于惰性有机溶剂中的由金属锂和液态氨组成的还原系统接触，在范围为约-45℃至-78℃的温度下反应足够时间，以立体选择性地产生7β-化合物Ⅴ 其中化合物Ⅳ中的Alk是C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6环烷基，A是在反应条件下呈惰性的取代基。b)使化合物Ⅴ与溶于惰性有机溶剂中的双键异构剂接触，在范围为40至65℃的温度下反应足够时间(Ⅴ中基团A在该反应条件下呈惰性)，以产生异构化的化合物Ⅵ c)使化合物Ⅵ与溶于惰性溶剂中的氧化剂接触，在范围为23至80℃的温度下反应足够的时间(Ⅵ中的基团A在该反应条件下呈惰性)，以制备开环酸Ⅶ d)使开环酸Ⅶ与熔于惰性溶剂中的具有通式R-NH2的胺(其中R为H、C1-C4烷基、苄基或烯丙基)接触，在范围为100至200℃的温度下反应(开环酸Ⅶ中的基团A在该反应条件下呈惰性)以生成4-氮杂-类固醇Ⅷ e)使Ⅷ与溶于惰性有机溶剂中的铂催化剂接触，在室温下反应足够时间(Ⅷ中的A在该反应条件下呈惰性)，以生成7-本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括下述步骤的制备方法：ａ）使化合物Ⅳ：＊＊＊Ⅳ与溶于惰性有机溶剂中的由金属锂和液态氨组成的还原系统接触，在范围为约－４５℃至－７８℃的温度下反应足够时间，以立体选择性地生成７β－化合物Ⅴ：＊＊＊Ⅴ化合物Ⅳ中ＡＩＫ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、烯丙基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，Ａ是在该反应条件下呈惰性的取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RK巴克什，GH拉斯慕森，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]