用作5α-还原酶抑制剂的新的7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3酮类制造技术

本发明专利技术公开了新的７β－取代的－４－氮杂－５α－雄烷－３－酮及相关的化合物作为５α－还原酶抑制剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术针对新的7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮及相关的化合物和此类化合物作为5α-还原酶抑制剂的应用。 现有技术揭示，某些令人不快的生理表现如普通痤疮、脂溢性皮炎、妇女多毛症、男性型秃发和良性前列腺肥大，是由于睾丸激素或类雄性激素在代谢系统中的过度积累而引起过度雄激素刺激导致的。起初试图提供一种化疗剂来对抗令人不快的雄激素亢进后果，结果发现几种甾体抗雄性激素物质，但其本身却具有不理想激素活性。例如，雌激素不仅具有对抗雄激素的作用，而且也具有一种女性化作用。非甾体的抗雄激素物质也已经研究出，如，4′-硝基-3′-三氟甲基-异丁酰苯胺。见Neri，etal.，Endo.，Vol.91，No.2(1972)。然而，这些产物尽管避免了激素的影响，但它们是外周活性的，与天然雄激素竞争以获得受体位置，因此具有一种使男性宿主女性化或使女性宿主的男性胎儿女性化的趋向。 本
已知一些靶器官中的雄性激素活性的主要中介物是5α-二氢睾丸激素，并通过睾丸激素-5α-还原酶的作用在靶器官中就地形成。也知道，睾丸激素-5α-还原酶的抑制剂将适用于预防或减轻过度雄激素刺激的症状。 现有技术已知很多4-氮杂甾体化合物用作5α-还原酶抑制剂。例如，见美国专利第4，377，584、4，220，775、4，859，681、4，760，071号和Rasmusson，etal.，的文章J.Med.Chem.27，P.1690-1701(1984)和J.Med.Chem.29，2998-2315(1986)，Carlin等的美国专利4，845，104和Cainelli等的美国专利4，732，897描述了4-氮杂-17β取代的-5α-雄烷-3-酮，所说的化合物在治疗与DHT相关的雄激素亢进疾病中是有用的。 然而，尽管现有技术中指出雄激素亢进疾病是单由5α-还原酶导致的，但有报告认为在鼠和人中均存在有其它5α-还原酶的同功酶。例如，在人前列腺中，Bruchovsky等人(见J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988)和Hudson(见J.SteroidBiochem.26，P349-353，1987)发现在基质和上皮部分有不同的5α-还原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了活性峰在PH5.5或者PH7-9处的两种不同的人体还原酶(见J.Biol.Chem.251，19，P.5895-5900，1976。) 近来，Andersson和Russell分离了一种编码鼠肝5α-还原酶的cDNA(见J.Biol.Chem.264pp.16249-55，1989)。他们发现一种编码鼠肝和前列腺还原酶的单一mRNA。这种鼠基因序列后来被用于筛选编码称为“5α-还原酶1”的5α-还原酶的人体前列腺cDNA(见Proc.Nat′l.Acad.Sci.87，p.3640-3644，1990)。 最近，第二种，具有与人体前列腺粗提取物中发现的更丰富形式性质相同的人体前列腺还原酶(5α-还原酶2)已被克隆出(见Nature，354，P.159-161，1991，)。 更进一步，“SyndromesofAndrogenResistance”(TheBiologyofReproduction，Vol.46，p.168-173(1992)byJeanO.Wilson)一文表明5α-还原酶1与毛囊有关。 因此，现有技术证明在人体中至少存在两种5α-还原酶基因和两种有区别的5α-还原酶的同功酶。虽然5α-还原酶2更丰富，但两种形式在前列腺组织中均有所存在。据信其它同功酶(5α-还原酶1)在头皮组织中更丰富。 在雄激素亢进疾病症状的治疗中(如良性前列腺肥大(BPH))，有抗前列腺中同功酶1和2二者活性，而基本上抑制二氢睾丸激素(DHT)产物的一种药物实体应当是理想的。另外，希望具有高度选择抑制与头皮相关酶5α-还原酶1，的药物实体，用于治疗皮肤和头皮疾病(如，痤疮和秃发)。后一种药物在BPH的治疗中，也能被用来与对前列腺酶5α-还原酶2具高度选择性的PROSCAR (finasteride)组合来进行组合治疗。 本专利技术公开了新的7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮化合物，该化合物在抑制5α-还原酶的同功酶1和/或2上是有用的，并对与头皮相关的5α-还原酶1有选择性抑制，以及在良性前列腺肥大、痤疮、妇女多毛症、男性型秃发、雄激素秃发症、前列腺炎的治疗中和前列腺癌的预防和治疗中，双重性地抑制两种同功酶1和2是特别有效的。 根据本专利技术，提供新的下式7β-取代的-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮化合物和立体异构体及其药用可接受的盐或酯 其中 R选自氢、甲基或乙基;虚线-a、b、e表示可能出现的双键，如果双键b存在，那么5α-氢(Ha)则不存在; Z可能是 1)氧代， 2)一个氢和一个β-取代基，该取代基选自C1-C4烷基;C2-C4链烯基;-CH2COOH;羟基，羧基;COOC1-C4烷基酯;OCONR1R1，其中R1和R2各自分别为H、C1-C4烷基、苯基、苄基、并且R1和R2与氮原子连在一起能形成一个5-6元饱和杂环，还可任意地具有一个其它杂原子;OC1-C4烷基;OC3-C6环烷基;-OCOCH3;卤;卤代C1-C2烷基;或三氟甲基;C3-C6环烷基 3)＝CH-R1，R1是H、C1-C4烷基; 4)螺环 R1为H、C1-C4烷基;和 A可能是 ⅠA) ，Q是 (1)NR2R3，这里R3分别为氢、甲基或乙基;而R2为烃基，选自取代的或非取代的直链或支链烷基、环烷基，或1-12个碳原子的芳烷基或任意含有1，或多个1-2个碳原子的低烷基取代基和/或1或多个卤取代基的单环芳基，以R2为C1-C8烷基时，Z不是β甲基为前提条件; (2)烃基是 (a)单价脂肪基，选自1-12碳的直链或支链烷基，或环烷基，它能被一个或多个C1-C2烷基或卤取代，当Z为β-甲基时，C1-C4烷基除外; (b)芳烷基，选自苄基或苯乙基; (c)多环芳基，它可被一个或多个-OH、甲硅烷基保护的-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤或硝基取代; (d)单环芳基，能被一个或多个下列基团取代 (ⅰ)-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、-(CH2)mOH、-(CH2)nCOOH，包括甲硅烷基保护的羟基，这里m为1-4，n为1-3，当上述含氧基之一存在时，则仅出现C1-C4烷基; (ⅱ)-SH、-SC1-C4烷基、-SOC1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-SO2N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-(CH2)m-SH、-S-(CH2)n-O-COCH3，这里m是1-4，n是1-3，当以上含硫基之一存在时，则仅存在C1-C4烷基; (ⅲ)N(R3)2，它可被保护，这里R3分别为H或C1-C4烷基，其中单芳基环也能被C1-C4烷基更进一步取代;和 ⅳ)杂环，选自2-，3-或4-吡啶基，2-吡咯基，2-呋喃基或苯硫基;和 (ⅡA)，其中 A是-XR4，或-(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其立体异构体和其可药用盐与酯：＊＊＊其中Ｒ选自氢、甲基或乙基；虚线ａ、ｂ、ｅ表示可能存在的双键，如果存在ｂ双键，就不存在５α氢Ｈａ；Ｚ可以是：１）氧，２）氢和β－取代基、该取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、羟基、羧基、ＣＯＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯；ＯＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、苯基、苄基，并且Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以与氮原子一起形成一个５－６元饱和杂环，该环可以具有或不具有一个其它的杂原子；ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＯＣ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－ＯＣＯＣＨ↓［３］、卤、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基；或三氟甲基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基３）＝ＣＨ－Ｒ↑［１］，其中Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烯丙基；４）螺＊＊＊，其中，Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；并且Ａ可以是：ⅠＡ）＊＊＊，其中Ｑ是（１）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［３］独立地为氢、甲基或乙基；而Ｒ↑［２］是烃基，它选自取代的或非取代的直链或支链１－１２个碳原子的烷基、环烷基或芳烷基或者单环芳基，该单环芳基可以含有或者不含有一个或多个１－２个碳原子的低级烷基取代基和／或一个或多个卤素取代基，条件是Ｚ不是β－甲基而Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（２）烃基，该烃基是：（ａ）单价脂族基，选自直链或支链１－１２个碳原子的烷基或环烷基，它可以被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基或卤素取代，当Ｚ是β－甲基时不包括Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；（ｂ）芳烷基，选自苄基或苯乙基；（ｃ）多环芳族基，它可以被一个或多个－ＯＨ、有机甲硅烷基保护的－ＯＨ、－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素或硝基取代；（ｄ）单环芳族基，它可以被一个或多个下列基团取代：（ｉ）－ＯＨ、－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ，包括有机甲硅烷基保护的羟基，其中ｍ是１－４，ｎ是１－３，条件是当存在上述含氧基之一存在时只存在Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；（ｉｉ）－ＳＨ、－ＳＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－ＳＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BK巴克什，RL托尔曼，G哈里斯，BE韦策尔，GH拉斯慕森，GF帕特尔，DW格拉汉，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]