具有17-螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的甾族化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 一种具有１７－螺亚甲基内酯基的下述式（Ⅰ）甾族化合物 式中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２］′、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｘ和Ｙ说明书中所定义，虚线表示可任意存在的键，键４－５、５－１０和９－１０中的至少一个是双键。 本发明专利技术甾族化合物具有促孕活性，可用作避孕药。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有17-螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的甾族化合物，它们的制备方法，含该类化合物的药物组合物，及其生产避孕药的应用。具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物是本领域公知的，即如EP-A-558416中所公开的。这类甾族化合物可具有多种激素活性，其可以通过它们对不同受体的结合亲合力来测定。已进行对干EP-A-558416的17-螺亚甲基内酯甾族化合物的受体结合的研究，以证明其激素活性。这些甾族化合物显示出惊人的抗糖皮质激素和抗孕激素活性，且可进一步具有雄激素或抗雄激素，糖皮质激素和孕激素的特性，已进一步证明，这些甾族化合物对糖皮质激素受体比对孕甾酮受体具有更高的结合亲合力。由于这种不同，它们被声称是选择的抗糖皮质激素甾族化合物。EP-A-558416的甾族化合物具有五元17-螺亚甲基内酯基，其中的亚甲基与羰基相邻。但是对于许多治疗应用来说，糖皮质激素活性被认为是不希望的副作用，因此需要具有弱的或不具有糖皮质激素活性的选择性孕激素化合物的甾族化合物。现已发现新的17-螺亚甲基内酯和邻位羟基内醚甾族化合物具有所需要的受体亲合力，该受体亲合力对孕甾酮受体比对糖皮质激素受体要相对的高。因此这些新的甾族化合物显示出选择的孕甾酮受体结合亲合力。而且它们的孕甾酮受体亲合力比已知结构相关的甾族化合物的高得多。它们从结构上与已知的17-螺亚甲基内酯甾族化合物的不同在于它们具有六元或七元螺内酯或邻位羟基内醚基，而亚甲基通过两个或三个亚甲基与羰基(或羟基亚甲基)分隔开。出人意料地是，这些甾族化合物显示出非常弱的糖皮质激素或抗糖皮质激素活性。由于它们的选择性，本专利技术甾族化合物特别适于治疗的应用，且相信由(抗)糖皮质激素活性导致的副作用显著地减少。本专利技术的甾族化合物是具有17—螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的下述式I甾族化合物。 式中，R1是O、(H，H)、(H，OR)，或NOR，R选自H、(1-6C)烷基和(1-6C)酰基；R2是H、可任意被卤素取代的(1-6C)烷基、可任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、可任意被卤素取代的(2-6C)炔基，或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果R3不与R2′一起为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基；X是可任意被羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)酰基、(7-9C)苯基烷基取代的(CH2)n或(CnH2n-2)，其中所述的苯基可以被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代，其中n是2或3；R5和R6中之一是氢，且另一个是氢或(1-6C)烷基；Y是O或(H，OH)，虚线表示可任意存在的键，键4-5、5-10和9-10中至少一个是双键。其中R1是O，R4是甲基，Y是氧，且n为2的式I的17-螺亚甲基内酯甾族化合物是优选的。更优选的是其中R1是O，R2是(1-6C)烷基或(2-6C)炔基，R2′和R3是氢，R4是甲基，R5和R6是氢；X是(CH2)2，Y是O，且D环中的虚线不是一个键，且另一虚线是一个4-5键的式I甾族化合物。最优选的17一螺亚甲基内酯甾族化合物是(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯和(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。术语(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。优选的烷基具有1-4个碳原子，且最优选的烷基是乙基和甲基。术语(2-6C)链烯基是指具有至少一个双键和2-6个碳原子的支链或无支链的链烯基。优选的链烯基具有2-4个碳原子，如乙烯基或丙烯基。术语(2-6C)炔基是指具有至少一个三键和2-6个碳原子的支链或无支链炔基。优选的炔基具有2-4个碳原子，如乙炔基和1-丙炔基。术语(1-6C)亚烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链亚烷基。优选的亚烷基具有1-4个碳原子，且最优选的是亚甲基。术语(2-6C)亚链烯基是指具有2-6个碳原子的支链或无支链亚链烯基。优选的亚链烯基具有2-4个碳原子，如亚乙烯基。术语(1-6C)酰基是指由具有1-6个碳原子脂族羧酸衍生的酰基，乙酰基是最优选的酰基。术语卤素是指氟、氯、溴或碘。氯是优选的卤素。本专利技术孕激素的甾族化合物可用作哺乳动物的避孕药，特别是用于人和动物的避孕药。本专利技术化合物还具有已知孕激素的常见的活性。例如，它们可被用来治疗月经不调和与激素相关的肿瘤，且也可用于激素替代治疗。可根据所叙的和用于制备类似甾族化合物的熟知方法来制备式I甾族化合物。一种合适的制备某些本专利技术甾族化合物的方法的特征在于将下述式II化合物 〔式中，R1′是O、(H，H)或(H，OR)，R选自H、(1-6C)烷基和(1-6C)酰基或其被保护的衍生物；R2是氢、任意被卤素取代的(1-6C)烷基、任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、任意被卤素取代的(2一6C)炔基，或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果R3不与R2′为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基；R5和R6之一是氢，另一个是氢或(1-6C)烷基；每个Q独立地选自H、(1-6C)烷基和(7-9C)苯基烷基，其中的上述苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代，n是2或3；且虚线表示任意存在的键，键4-5、5-6、5-10和9-10中的至少一个是双键〕通过氧化转化成为具有17-螺亚甲基内酯基团的甾族化合物并任意还原为其中Y是(H，OH)的化合物，之后去除可任意存在的保护基，接着可任意地将其中R1是O的式I化合物转化为相应的其中R1是NOR(R具有上述定义)的化合物。可从相应的17-酮甾族化合物制备式II化合物。可根据在DE-2，805，490公开的方法或在Van den Broek等人，SteroidsVol.30，481-510(1977)中描述的方法得到这些17-酮甾族化合物。当所述17-酮甾族化合物与-2-金属取代-5-(被保护羟基)-1-戊烯或与2-金属取代-6-(被保护的羟基)-1-己烯，例如与2-锂代-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯或与2-锂代-6-三甲基甲硅烷基氧基-1-己烯缩合时，然后去除保护基，得到式II化合物。合适的保护基是本领域公知的，例如来自T.W.GreenProtective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)。也可以用合适的被保护的羧酸衍生物，例如原酸酯，或用合适的被保护的醛如4，5-二氢-2-(3′-锂代丁-3′-烯-1′-基)-1，3-二氧戊环进行加成反应。另一种方法是，也可以使用醇的金属盐，即不存在保护基而进行加成反应。至于金属取代作用，可以使用金属有机化学公知的金属(例如锂、锌、镁、铈)或技术，也可以是芳基阴离子化合物如萘化锂。在链烯烃部分上的活性基可以是卤素，如溴或碘，或被取代的金属，如三烷基锡基或三烷基锗基。也可以通过用能将羰基转化为亚烷基的试剂，象Wittig、Horner、Peterso本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有１７－螺亚甲基内酯基的下述式Ⅰ甾族化合物＊＊＊式中Ｒ↓［１］是氧、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ），或ＮＯＲ，Ｒ选自Ｈ、（１－６Ｃ）烷基和（１－６Ｃ）酰基；Ｒ↓［２］是Ｈ、任意被卤素取代的（１－６Ｃ）烷基、任意被卤素取代的（ ２－６Ｃ）链烯基、任意被卤素取代的（２－６Ｃ）炔基、或卤素；Ｒ↓［２］′是Ｈ；或Ｒ′２与Ｒ↓［２］一起为（１－６Ｃ）亚烷基或（２－６Ｃ）亚链烯基；或Ｒ↓［２］′与Ｒ↓［３］一起为一个键；如果不与Ｒ↓［２］′为一个键，则Ｒ↓［３］是Ｈ ；Ｒ↓［４］是（１－６Ｃ）烷基；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］之一是氢，而另一个是氢或（１－６Ｃ）烷基；Ｘ是可任意地被羟基、卤素、（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）酰基、（７－９Ｃ）苯基烷基取代的（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或（Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ ２ｎ－２］），其中所述苯基可以被（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、羟基或卤素取代，其中ｎ是２或３；Ｙ是Ｏ或（Ｈ，ＯＨ）；且虚线代表任意存在的键，键４－５、５－１０和９－１０中至少一个为双键。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JAM哈莫斯马，JVD劳，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]