公开的发明专利技术属于发现了孕激素类甾醇类化合物（１７α）－１７－羟基－１１－亚甲基－１９－去甲孕甾－４，１５－二烯－２０－炔－３－酮的多型性。更特殊的是，本发明专利技术属于所述晶形化合物具有未预期的好的热力学稳定性。这些结晶化合物，能适于用光谱数据来描述，可以更有利的使用它作为固体药物组合物中的活性组分。结晶化合物可以在口服避孕药和ＨＲＰ中使用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及结晶(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮，以下称为Org 30659。Org 30659是具有高孕激素活性和低雌激素活性和低雄激素活性的孕激素类甾体化合物。Org 30659适用在激素替代疗法(HRT)和避孕中使用。Org 30659作为一个结晶化合物已在EP210678中为人所知。Org30659的不足在于无法得到一个单一、可再现的晶型。此外，得到的结晶的热力学稳定性也需要提高。Org 30659的另一个公开的背景文献为WO96/09056，是涉及制备剂量单位的过程包括例如相对低的量的Org 30659，加工过程包括湿式制粒法。WO96/09056是将Org 30659当作一个已知的化合物，未检测其结晶性和选择特殊制备方法。上述不足被发现与Org 30659晶体的多形性有关，即它可以不止一种晶型出现。随着近来经常的发现，对于药物用化合物，它本身的多形性可能是不利的。一种晶型向另一种晶型转化的可能性，依赖在制备、储藏、或包含多形性化合物的一种晶型作为药物活性成分的药物组合物的使用环境，使活性成分的稳定性和生物利用度难以预料。为了以足够准确的方式确定药物成分的数量和在治疗过程中药物的剂量，预先确定化合物的生物利用度是非常重要的。总的来说，当产物加工成和作为药物成分时，产物的浓度就非常重要，对持续释放类型药物组合物成分就更为重要。总的来说，本专利技术属于发现了Org 30659的晶形，其特征在于具有大约70mJ/mg或更高的热力学稳定性(ΔH)。通过制备Org 30659的上述任何一种形态，可制得持效产品，有可预见的含量和生物利用度。这些形态中优选者特征在于具有至少160℃的熔点。因此，令人惊讶的是，发现Org 30659的这些晶形，除了可以以纯净的晶形得到外，还比根据EP 210678的公开的得到的化合物更稳定。利用本专利技术中的晶体化合物进一步加工Org 30659结晶，和确保本专利技术中的晶体化合物构成结晶Org 30659以作为药物组合物成分，使药物成分中的Org 30659有更高的持效性和稳定性，和导致结晶化合物适用剂量有更高的可预见性。本专利技术的优选具体实施方案之一，也包括有一个特殊的晶形的结晶Org 30659，其特征在于具有图4和图6的波谱，如下文所述。Org 30659的特殊的晶形表现出未可预见的高热力学稳定性，根据DSC(差热谱计)测定有大约80mJ/mg或更高的焓值ΔH。根据期望的浓度、稳定性和可预见性，此种形态是优选。Org 30659作为化学物质的制备方法，引入EP 210678作为参考。发现所得到的晶形依赖(重)结晶介质的选择。因此，依据EP 210678得到的粗产物用如乙酸乙酯和正庚烷混合物结晶，可得到满足图4和图6的光谱的纯净晶形的Org 30659，下文称为(A)型。(A)型的结晶Org 30659显示出84mJ/mg的ΔH和164℃的熔点(都由DSC测得)。温度在155℃以下时，包括在沸水中，(A)型是最稳定的。可以使用若干种乙酸乙酯对正庚烷的比率。过量正庚烷为优选。作为共溶剂的正己烷可替代正庚烷。因此，本专利技术还包括制备结晶Org30659的方法，包含合成Org 30659和用或不用晶种将其从溶剂中结晶出来的步骤。通常这些可从EP210678中已知，但是现在发现EP210678的不足在于单一晶形的Org 30659结果不能重复。根据本专利技术的方法此不足之处可通过选择上述确定的乙酸乙酯和正庚烷的混合物为溶剂来排除。依据本专利技术进一步的方法是加热上述得到的晶体至大约162℃。这使其转变成另外一种晶体形态，即满足图5和图7的光谱，在下文以形态(B)表示。这种晶形(B)的Org 30659有较低的焓值，就是70mJ/mg的ΔH，但它有较高的熔点为166.7℃(数据均由DSC测得)。这种形态(B)还可通过使用所谓的抗溶剂的结晶条件得到。这是公知的技术原理，不需经过特别经验即可由本领域普通技术人员应用。值得注意的是上述内容与仅涉及Org 30659的众多具有ΔH为70mJ/mg或更高的焓值和高于160℃的熔点可能晶形中的两种。不能排除的是，依据本专利技术由于认识到结晶Org 30659可以以比已知的更稳定的形态得到，普通技术人员就可发现比已给出上述明确命名为(A)和(B)更稳定的其它形态。这些其它形态的Org 30659，如至低160℃的熔点的形态，经DSC测定的超过70mJ/mg的焓值，或二者兼有，明显是属于本专利技术的。例如，尽管其它可能性方法是从溶剂化形成溶剂如甲苯中形成结晶的，和随后通过使它们(单纯或在悬浮液中)经过一或多步加热步骤以从溶剂化物中移去溶剂使溶剂化晶体转形。本专利技术还包含Org 30659的药物成分和药学的可允许的载体。优选的是，Org 30659是以上述的晶形中的任何一种出现在药物组合物成分中。充分预知在药物处方中包含了那一形态，和确知这种形态有足够的不变的稳定性，最优选的是选择(A)型作为固体药物处方中活性的、结晶化合物。依据本专利技术药物处方通常采取剂量单位的形式例如片剂或胶囊，但是也包括其它固体或干的药物的制剂。这些药物剂量单位的制备方法是已知的。例如用标准英语文件为Gennaro等，雷明顿药物科学(18版，Mack出版公司，1990，特别见第8部分药物制剂和制造) Remington’sPharmaceutical Sciences(18 ed.，Mack Publishing Company，1990，seeespecially Part 8Pharmaceutical Preparation and Their Manufacture)，制备片剂、胶囊和丸剂及其组分的方法已描述。典型的Org 30659的日剂量在数微克至240微克的范围内(越少越好，但通常优选至少7.5微克)。对于结晶Org 30659控(缓)释的制剂优选(A)型。Org 30659，依据本专利技术选择的晶形，可依据WO96/09056公开的内容，或适用的其它任何干或湿有用的技术制备方法来加工。本专利技术中的药物组分，Org 30659可以作为单一药物活性组分，或与其它药学活性化合物合并使用，例如雌激素活性化合物如乙炔基雌二醇，雌二醇或其酯。Org 30659本身优选以纯净的晶形来使用，即没有其它结晶形式出现。在制备具有多形性的化合物的药物组合物的技术中，90％或更高的单晶形态被认为是可允许的结晶纯度。值得注意的是在EP210678中是无法得到这种纯净结晶的。本专利技术的药物组分可进一步包含赋形剂，添加剂，佐剂，和其它常规辅料。此外本专利技术涉及具有上文所述晶形的结晶Org 30659的应用，除用于制备HRT的药物外也用于制备口服避孕药。使用依据本专利技术的一种形态制备这些医药制剂的优点表现为，化合物物理性质如持效性。化合物的物理稳定性越好，化合物从一种晶形向另一种形态转化的就越充分。通过避免结晶的转化，作为依据本专利技术使用一种晶形的结果，这种转化对于活性化合物生物利用度的不利的影响也避免了。依据本专利技术在此方面(A)型为优选。通过以下方法、实施例和附图对本专利技术做进一步的阐述，但不构成限制。差热谱计(DSC)利用Seiko DSC-120仪器记录DS本文档来自技高网...
【技术保护点】
结晶（１７α）－１７－羟基－１１－亚甲基－１９－去甲孕甾－４，１５－二烯－２０－炔－３－酮－Ｏｒｇ３０６５９，其特征在于具有按说明书中所述的ＤＳＣ技术测得的至少７０ｍＪ／ｍｇ的ΔＨ焓值。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：WPHM威尔德特德，MJA沙斯范德尔，CJ博伊，FTL布兰德斯，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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