羟基芳香化合物的烷基化和史迈斯重排方法技术

本发明专利技术是将羟基芳香化合物转化为２－羟基－Ｎ－芳基乙酰胺的方法，包括如下步骤：（１）用熔基化试剂处理包括羟基芳香化合物的盐的反应混合物；和（２）用Ｓｍｉｌｅｓ溶剂体系处理反应混合物，并升高反应混合物的温度。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
史迈斯(Smiles)重排描述了一类反应，它涉及的是导致芳香环从一个杂原子向另一个迁移的分子内亲核芳香取代反应。Smiles重排作用于许多杂原子，包括氧、硫和氮。酚类、包括稠环杂环酚类经Smiles重排为相应的苯胺类，在I.G.C.Coutts和M.R.Southcott，化学会志(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.I,1990；767-771中叙述。由Coutts和Southcott描述的合成用氨基置换了在非强制性地与更大的环系稠合的芳香环上的羟基。该论文描述了作为三步法的合成，每个中间体都经过纯化。第一步是将醇烷基化为2-芳氧基乙酰胺。第二步是将芳氧基乙酰胺实际Smiles重排为2-羟基-N-芳基乙酰胺。最后，将2-羟基-N-芳基乙酰胺水解为相应的芳香胺。由羟基芳香化合物转化为芳香酰胺或胺已知Smiles重排包括2-芳氧基乙酰胺中间体的纯化。酚类直接转化为苯胺类的方法是已知的，但大多数具有严重的缺陷。例如，向4-氯-2-苯基喹唑啉的转化只限于耐高温和碱性条件的底物。类似地，经磷酸二乙酯转化酚类的方法需要使用毒性的氯代磷酸二乙酯和在液氨中的钾。布赫勒(Bucherer)反应只限于萘和相关的杂环。I.G.C.Coutts和M.R.Southeott，化学会志(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.I.1990；767-771。因此，需要一种从酚类合成苯胺类的方法，该方法可适用于各种酚类，不需要使用有毒的试剂，只需要很少的步骤并且有良好的产率。芳香胺在化学和药物工业上都很重要。例如，非那西汀，一种乙酰化的乙氧基苯胺，是一种已知的止痛药。另外，芳香胺是制备更复杂的有机分子的有用的中间体。芳香胺被用于制备许多商业上重要的染料，如连氮、偶氮和氧化偶氮染料。3-羟基雌激素转化为其相应的胺的反应在上述Coutts和M.R.Southcott的文献中描述。本专利技术概述本专利技术是进行羟基芳香化合物的烷基化和Smiles重排为2-羟基-N-芳基乙酰胺的改进方法，其中烷基化和Smiles重排不需要纯化2-芳氧基乙酰胺中间体而进行。纯化步骤的避免的意义是使在芳香胺的合成期间时间缩短，成本降低和资源需要量减少，并获得良好的总产率。本专利技术是将羟基芳香化合物转化为2-羟基-N-芳基乙酰胺的方法，包括如下步骤(1)用烷基化试剂处理包括羟基芳香化合物的盐的反应混合物；和(2)用Smiles溶剂体系处理反应混合物，并升高反应混合物的温度。本专利技术的另一实施方案包括如下步骤(1)处理包括烷基化溶剂体系和羟基芳香化合物的反应混合物，形成盐；(2)用烷基化试剂处理反应混合物；和(3)用Smiles溶剂体系处理反应混合物，并升高反应混合物的温度。本专利技术的详细说明本专利技术是将羟基芳香化合物烷基化和Smiles重排为2-羟基-N-芳基乙酰胺的改进方法，其中烷基化和Smiles重排不需要纯化2-芳氧基乙酰胺中间体而进行。首先，在烷基化溶剂体系存在下形成羟基芳香化合物的盐，往其中加入烷基化试剂。最后，往含有2-芳氧基乙酰胺中间体的反应混合物中加入Smiles溶剂体系，将反应混合物加热进行Smiles重排，并形成2-羟基-N-芳基乙酰胺产物。非强制性地，将2-羟基-N-芳基乙酰胺水解形成相应的芳香胺。用于本专利技术反应中的合适的羟基芳香化合物是本领域技术人员公知的。羟基芳香化合物非强制性地在邻位、间位和对位被取代。优选的邻位取代基包括活化的基团如硝基，以及烷氧基、甲基和乙基。优选的间位和对位取代基包括硝基、烷氧基、卤素、C1-20烷基和C1-10烷氧基。优选的羟基芳香化合物是下式的化合物 其中R1、R2和R3互相独立地是卤素、C1-20烷基、C1-10烷氧基。羟基芳香化合物可以是具有单个芳香环的简单的羟基芳香化合物，如酚类和取代的烷氧基酚类。优选的羟基芳香化合物在间位和对位被取代。复杂的羟基芳香化合物也可以用于本专利技术中，其中R1和R2或R2和R3可以结合形成不同饱和程度的多碳稠合环结构，或其中环结构是作为取代基连接的。合适的复杂环结构包括全芳香的复杂环结构如茚、萘、蒽、菲、苯并呋喃和二苯并呋喃，以及其部分和完全饱和的对应物，如二氢茚，1,2-和2,3-二氢萘，二-、四-、六-和八-氢蒽，二-、四-、六-和八-氢菲，二-和四-氢二苯并呋喃。优选的复杂芳香环结构包括甾族化合物。用于本专利技术的合适的甾族化合物的具体例子包括天然存在和合成的甾族化合物。特别优选的是雌性激素，其中雌二醇，雌甾酮，6-、7-、8-、9-、11-、14-、15-脱氢雌甾酮，马萘雌甾酮和环戊环菲是特别优选的。优选的合成甾族仿制品有三芳基乙烯，而他莫昔芬同系物是特别优选的。在复杂的环结构中，在不是羟基芳香环中的环碳原子上可非强制性地被许多本专业已知的取代基取代，包括NH2,NO2,SH,SO3H,CO2H,CN，卤素，硫醚，烷基，烷氧基，以及其它官能团如氨基甲酸酯、醚、酰胺和酯基。羟基芳香化合物的盐可以根据本专业已知的方法形成。优选地，羟基杂芳香化合物的盐在烷基化溶剂体系存在下形成，往其中加入烷基化试剂。烷基化试剂作为取代基的供体可以进行分子内亲核取代或Smiles重排。用于本专利技术的烷基化试剂对于本领域熟练的技术人员是公知的。一般情况下，合适的烷基化试剂包含如下通式的由两个碳原子隔开的酰胺和卤素官能团(R’)(R”)(X)-C-C-(O)-NH2其中X是离去基团。合适的离去基团包括卤素和OR，其中R是对甲苯磺酰基或甲磺酰基。优选的离去基团选自溴、氯和碘。特别优选的离去基团是溴。烷基化试剂的R’和R”独立地是H或直链或支链C1-6烷基。只有R’或R”之一是氢。当R＇或R″中的一个是氢时，优选另一个是较大的烷基如异丙基，仲丁基或叔丁基或相应的戊基或己基。当R’或R”之一是氢时，另一个是叔丁基是特别优选的。C1-6烷基是1至6个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。优选的烷基化试剂中X是卤素而R’和R”是C1-4烷基。特别优选的烷基化试剂中X是溴，R’和R”中至少一个是甲基或乙基。优选的烷基化试剂是二级卤代烷基酰胺，最优选的是三级卤代烷基酰胺，而2-溴-2-甲基丙酰胺和2-溴-2-乙基丁酰胺是特别优选的。烷基化溶剂体系一般包含强碱，醚类溶剂和大碱金属阳离子。强碱可以夺取羟基芳香化合物中羟基上的氢。可以使用单个强碱，或两种或多种强碱的组合。合适的强碱包括氢化钠，氢化钾，氢化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化钠，二(三甲基甲硅烷基)氨化钾，正丁基锂，仲丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂和其混合物。氢化物碱是优选的，如氢化钠，氢化锂，氢化钾和其混合物。特别优选氢化钠。醚类溶剂用于将反应成分、包括烷基化试剂和大碱金属阳离子溶剂化。醚类溶剂应当是极性和非亲核性的。合适的醚类溶剂包括1,4-二氧六环，1,3-二氧六环，四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DME),2-甲氧基乙基醚，丙醚，异丙醚，正丁醚，仲丁醚，叔丁醚，正丁基甲基醚，叔丁基甲基醚，正丁基乙基醚，仲丁基乙基醚，叔丁基乙基醚，正丁基丙基醚，仲丁基丙基醚，叔丁基丙基醚和其混合物。优选的醚类溶剂具有相对低的沸点。1,4-二氧六环和1,3-二氧六环是本文档来自技高网...

【技术保护点】
将羟基芳香化合物转化为２－羟基－Ｎ－芳基乙酰胺的方法，包括：（１）用烷基化试剂处理包含羟基芳香化合物的盐的反应混合物；和（２）用Ｓｍｉｌｅｓ溶剂体系处理反应混合物，并升高反应混合物的温度。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NP皮特，JJ威德尔，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]