用于治疗或预防心血管疾病的植物甾醇和/或植物甾烷醇的芳族和杂环衍生物制造技术

通式（Ⅰ）或（Ⅱ）表示新的植物甾醇和／或植物甾烷醇衍生物，包括其盐，其中Ｒ是植物甾醇或植物甾烷醇部分；Ｒ２是氧或氢（Ｈ２），Ｒ３是芳族或杂环单元。这些衍生物能有效的治疗和预防心血管疾病及其潜在的病情，包括高血脂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及植物甾醇和植物甾烷醇(phytostanol)领域及其在治疗和预防心血管疾病和其它疾病中的应用。
技术介绍
尽管最近的科学技术进展有助于提高人类生活的质量和延长人的寿命，但是预防动脉粥样硬化(心血管疾病(“CVD”)的潜在病因)的问题没有成功解决。动脉粥样硬化是一种由固有(遗传)因素和环境因素(如饮食和生活方式)相互影响引起的退行性过程。迄今的研究提示，胆固醇可能在动脉粥样硬化中起作用，它在血管中形成动脉粥样硬化斑，最终切断向心肌或大脑或四肢(这取决于该斑在动脉网中的位置)的供血(1，2)。观察表明，人总血清胆固醇减少1％导致冠状动脉发病危险性降低2％(3)。统计学表明，平均血清胆固醇减少10％(例如从6.0毫摩尔/升到5.3毫摩尔/升)在美国每年能防止100000人死亡(4)。甾醇是起许多关键性细胞功能的天然存在的化合物。植物甾醇如植物中的菜油甾醇、豆甾醇和β-谷甾醇、真菌中的麦角固醇以及动物中的胆固醇是其各自细胞类型中细胞和亚细胞膜中的主要组分。人体内植物甾醇的饮食来源来自种植物，即蔬菜和植物油。据估计，常规西式饮食中的植物甾醇日含量约为60-80毫克，相反，素食者饮食每日将提供约500毫克。植物甾醇已经受到很大注意，因为在将其喂给许多哺乳动物(包括人)后，它们能降低血清胆固醇水平。尽管确切的作用机理尚不知道，但是胆固醇和植物甾醇之间的关系显然部分是因为两者化学结构之间有相似性(分子侧链上有差别)。估计植物甾醇代替了胶束相的胆固醇从而减少了其吸收，或可能在胆固醇吸收过程中竞争受体和/或载体部位。根据报道(5)，四十年前，Eli Lilly出售来自妥尔油的甾醇制剂，后来出售来自豆油的称为CytellinTM的制剂，发现这些制剂能使血清胆固醇减少约9％。随后的各种研究调查了谷甾醇制剂对于血浆脂质和脂蛋白浓度的影响(6)，以及来自大豆和妥尔油的谷甾醇和菜油甾醇对血清胆固醇的影响(7)。发现能高度有效地减少血清胆固醇的植物甾醇组合物公开在Kutney等人的美国专利5,770,749中，该组合物包含不超过70％(重量)的β-谷甾醇、至少10％(重量)菜油甾醇和豆甾烷醇(β-谷甾烷醇)。该专利中注意到植物甾醇组分之间有某些形式的协同作用，提供了比以前更好的减少胆固醇的结果。尽管植物甾醇不仅在治疗CVD及其潜伏的状况(如高胆固醇血症、高血脂、动脉粥样硬化、高血压、血栓形成)方面，而且在治疗其它疾病如II型糖尿病、痴呆、癌症和衰老方面有明显的现已熟知的优点，但是由于植物甾醇的高度疏水性(即它们在水中的溶解度很低)，植物甾醇的给药和其掺入食物、药物和其它输送载体中变得复杂。因此，非常需要提供一种前所未有的水溶性植物甾醇衍生物，该衍生物能口服，能掺入输送体系而无需进一步修饰。本专利技术目的是避免或减少上述缺点。专利技术概述本专利技术提供了用以下通式表示的新的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物(包括其盐) 其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分；R2是氧或氢(H2)，R3是芳族或杂环单元。本专利技术进一步包含一种治疗或预防CVD及其潜在状况(包括动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高血脂、高血压、血栓形成)、有关疾病如II型糖尿病以及其它疾病(包括氧化性损伤作为潜在疾病过程的一部分(如痴呆、衰老和癌症)的组合物，将该组合物给予动物，该组合物包含一种或多种具有上述化学式的植物甾醇和/或植物甾烷醇的衍生物，以及药学上可接受的载体。本专利技术还提供了添加了一种或多种具有上式之一的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物的食品、饮料和营养药。本专利技术还提供了一种治疗或预防CVD及其潜在状况(包括动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高血脂、高血压、血栓形成)、有关疾病如II型糖尿病以及其它疾病(包括氧化性损伤作为潜在疾病过程的一部分，如痴呆、衰老和癌症)的方法，该方法是给予动物一种或多种具有上式之一的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物。与本领域以前知道和描述的未修饰的植物甾醇/植物甾烷醇组合物相比，本专利技术的植物甾醇/植物甾烷醇衍生物及其盐具有许多优点。具体地说，发现其在水溶液(如水)中的溶解度得到改善，从而使得其本身能够进行口服给药而不需要进一步增强或修饰。因此，本专利技术的衍生物可以就这样制备和使用，或能容易地掺入食物、饮料、药剂和营养药中而不管这些“载体”是否是基于水的。本专利技术衍生物的第二个优点是，根据所选的R3基团，植物甾醇/植物甾烷醇组分和R3基团之间可有添加或协同的治疗效果。这些效果和其它显著的优点将在下文有更详细的描述。附图简述通过下列非限制性附图描述本专利技术的某些方面，其中附图说明图1显示了本专利技术的一种衍生物对于apo E-KO小鼠血浆胆固醇水平的影响；图2显示了本专利技术的一种衍生物对于apo E-KO小鼠血浆甘油三酯水平的影响；图3显示了本专利技术的一种衍生物对于治疗期间apo E-KO小鼠体重的影响；图4显示了apo E-KO小鼠中血浆烟酸浓度；图5显示了apo E-KO小鼠中血浆烟酰胺浓度；图6示意性地显示了制备本专利技术的一种衍生物二(3-吡啶甲氧基)甾烷氧磷酸(stanoxyphosphate)的方法。专利技术较佳实施方案本专利技术的一个实施方案提供了一种或多种新的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物，该衍生物本身适合治疗或预防CVD及其潜在病情(如动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高血脂、高血压、血栓形成)、有关疾病如II型糖尿病以及治疗和预防其它疾病(包括氧化性损伤作为潜在疾病过程的一部分，如痴呆、衰老和癌症)。本专利技术的衍生物用下式表示 其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分；R2是氧或氢(H2)，R3是芳族或杂环单元。该衍生物的组分如下所述。植物甾醇/植物甾烷醇本文所用的术语“植物甾醇”没有限制地包括所有植物甾醇，例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、链甾醇、指海绵甾醇(chalinosterol)、海绵甾醇、穿贝海绵甾醇、和它们的所有天然或合成的形式和衍生物，包括异构体。术语“植物甾烷醇”包括所有饱和的或氢化的植物甾醇，以及它们的所有的天然或合成形式和衍生物，包括异构体。应理解，对植物甾醇和植物甾烷醇加以修饰(即加入侧链)也在本专利技术的预计之中。还应理解，在整篇说明书中未确定时，术语“植物甾醇”包括植物甾醇和植物甾烷醇，即这些术语可互换使用，除非另有特指。用于制成本专利技术衍生物的植物甾醇和植物甾烷醇可从各种天然来源制得。例如，它们可通过植物油(包括水生植物)加工获得，这些植物油例如是玉米油和其它植物油如麦芽油、大豆提取物、大米提取物、米糠、油菜籽油、芝麻油和鱼油。应当理解，本专利技术不局限于前述内容，还有其它可制得本专利技术组合物的植物甾醇和植物甾烷醇来源，例如海生动物。美国专利4,420,427提出了用甲醇等溶剂从植物油滤渣制备甾醇。另外，如美国专利5,770,749(纳入本文作为参考)所述，植物甾醇和植物甾烷醇可从妥尔油树脂或皂(林业副产物)获得。在一个最佳的形式中，本专利技术衍生物从天然衍生的或合成的谷甾烷醇或天然衍生的或合成的菜油甾醇或其混合物制得。R3—芳族或杂环单元如本文所述，R3定义为包含芳族单元或杂环单元。在本专利技术的一个实施方案中，R3是芳族，单元是苯或取代的苯环(1)，其中取代基R1-R5是氢或烷基。烷基包含C-1至C-6家族。在本专利技术的另一实施方案中，R3是杂环单本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式之一的植物甾醇或植物甾烷醇衍生物及其所有的盐：Ｒ３－＊－Ｏ－Ｒ 或 Ｒ↓［３］－＊－ＣＲ其中Ｒ是植物甾醇或植物甾烷醇部分；Ｒ２是氧或氢（Ｈ２），Ｒ３是芳族或杂环单元。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JP库托尼，RK米拉诺瓦，丁岩冰，陈宏明，
申请(专利权)人：福布斯医药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]