在11位带有烃取代基的非芳香族雌激素甾族化合物制造技术

本发明专利技术公开了新的、选择性的雌激素型化合物，该化合物具有含有非芳香族的Ａ－环的甾族骨架并且在３位碳原子上带有游离或封闭的羟基。该雌激素符合通式（Ｉ），其中Ｒ＃＋［１］是Ｈ、（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］）烷基或（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［３］）酰基；Ｒ＃＋［２］是Ｈ、α－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］）烷基、α－（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［４］）链烯基或α－（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［４］）链炔基；Ｒ＃＋［３］是Ｈ或位于甾族骨架的１５或１６位的（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］）烷基、（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［４］）链烯基或（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［４］）链炔基；Ｒ＃＋［４］是Ｈ或选择性地被卤素取代的（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）烷基、（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［５］）链烯基或（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［５］）链炔基；优选是乙炔基；Ｒ＃＋［５］是Ｈ、（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］）烷基或（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［３］）酰基；Ｒ＃＋［６］是（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）烷基、（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［５］）链烯基、（Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［５］）链炔基或（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）亚烷基，这些基团选择性地被卤素或（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］）烷氧基取代；虚线的键表示选择性的双键。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于具有甾族骨架的雌激素化合物领域，该骨架含有非芳香族的A-环和位于3位碳原子上的游离或封闭的羟基。雌激素化合物通常可用于避孕以及治疗与雌激素缺乏有关的疾病，例如绝经主诉症状和骨质疏松。有许多雌激素化合物是已知的。例如，美国专利3,413,287教导性地公开了含有非芳香族的A-环和位于3位碳原子上的游离或封闭的羟基的雌激素化合物。其它记载了带有3-羟基取代和4-5双键的非芳香族甾族化合物的雌激素或激素作用的文献包括WO 94/18224、US3,465,010、FR 2099385、US 3,652,606和EP 145 493。Baran等在US3,377,366中公开了带有3-酮基取代和5-10双键的非芳香族甾族化合物。该化合物被描述为尤其是具有雌激素或抗雌激素作用的物质。最近，在雌激素受体(ER)药物领域，注意力集中在了所发现的两种不同类型的雌激素受体(称为ERα和ERβ)上(Mosselman等，FEBS Letters392(1996)49-53以及EP-A0 798 378)。由于这些受体在人体组织中具有不同的分布，寻找对这两种受体类型之一具有选择性亲和性的化合物是非常重要的技术上的进步，因为可以对与雌激素缺乏有关的疾病提供更具选择性的治疗，并较少承受与雌激素有关的副作用。本专利技术提供了如下通式的雌激素 其中R1是H、(C1-C3)烷基或(C2-C3)酰基；R2是H、α-(C1-C4)烷基、α-(C2-C4)链烯基或α-(C2-C4)链炔基；R3是H或位于甾族骨架的15或16位的(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基或(C2-C4)链炔基；R4是H或选择性地被卤素取代的(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基或(C2-C5)链炔基；优选是乙炔基；R5是H、(C1-C3)烷基或(C2-C3)酰基；R6是(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基或(C1-C5)亚烷基，这些基团选择性地被卤素或(C1-C3)烷氧基取代；优选烯丙基；优选R6中的卤素是氟和氯；虚线的键表示选择性的双键。当R6是亚烷基时，指向R6的虚线表示亚烷基部分中的另一个键，当R6是烷基或链烯基时，11位原子和R6之间的键是单键。现已发现，这些在甾族骨架的11位带有取代基的非芳香族的雌二醇衍生物对ERα-受体具有选择性的亲和性。本专利技术的化合物是改良的雌激素，可用于与雌激素有关的疾病，例如绝经主诉症状和骨质疏松。该化合物还可用于避孕，并且还可用于治疗或预防早老性痴呆、乳腺肿瘤、良性前列腺增生和心血管疾病。本专利技术的化合物特别适于治疗和预防与雌激素缺乏有关的疾病并具有较少的与雌激素有关的副作用。在本说明书中，所用术语具有如下含义(C1-C5)烷基是含有1-5个碳原子的支链、直链或环状的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基环丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。(C2-C5)链烯基是含有2-5个碳原子的支链、直链或环状的链烯基，例如乙烯基、2-丁烯基等。(C2-C5)链炔基是含有2-5个碳原子的支链或直链的链炔基，例如乙炔基和丙炔基。(C2-C3)酰基是含有2-3个碳原子的从烷基羧酸衍生的基团，其中的烷基部分具有以上所定义的含义。(C1-C5)亚烷基是含有1-5碳原子的支链、直链或环状的亚烷基，例如亚甲基和亚乙基。在以上给出的通式中，本专利技术的化合物优选是具有通式II的化合物， 其中R1是H、(C1-C3)烷基、(C2-C3)酰基；R2是H、α-(C1-C4)烷基、α-(C2-C4)链烯基、α-(C2-C4)链炔基；R3是H或位于甾族骨架的16位的(C1-C4)烷基；R4是乙炔基；R5是H或(C1-C3)烷基、(C2-C3)酰基；R6是(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基；这些基团可以被氯或氟取代。当R6是(C1-C2)烷基、乙烯基或乙炔基时，这些基团可以选择性地被氯或氟取代，优选R3是位于甾族骨架的16位的甲基。更优选的本专利技术甾族化合物是如下化合物，其中，在通式II的化合物中，R1是H；R2是H；R3是H或16α-甲基；R4是乙炔基；R5是H；R6是丙烯基、烯丙基或丁烯基。本专利技术的化合物可以通过有机化学领域、特别是甾族化学领域已知的各种方法来制备。参见，例如Fried，J.和Edwards，J.A.，“Organic Rections in Steroid Chemistry第I和II卷，Van NostrandReinhold Company，New York，1972；和C.Djerassi，“SteroidReactions”，Holden-Day，Inc.，San Francisco，1963。在C7位带有特定取代基的甾族化合物的合成可以通过例如有机金属化合物与适宜的4，6-二烯-3-酮甾族化合物的共轭加成来完成，通常生成7α衍生的甾族化合物(伴有少量的7β甾族化合物，其很容易通过结晶或色谱法除去)。该方法的许多例子是文献中已知的。在甾族骨架的C11位引入取代基可以通过多种方法来进行。其中的一种方法是按照Teutsch等，Steroids 37，361(1981)中的描述将有机金属化合物与适当保护的5α，10α-环氧，9(11)-烯烃进行共轭加成，但也可以采用其它利用适当保护的19-去甲雄甾-5-烯的11-氧代功能基作为按照已知的化学方法向例如C-11醛进行功能基转化的活泼功能基的方法(参见a.o.E.Ottow等，Tetr.Lett.，5253(1993))来制备所要求保护的化合物。当然，所列两种方法的组合同样可以很好地实现该目的。在5(10)位引入双键可以通过将适当功能基化的甾族化合物的芳香族对应物的A环进行所谓的Birch还原，用溶解的金属将Δ-4，5-9，11-二烯酮还原来完成；或者通过将3-酮基-Δ-4，5-甾族化合物缩酮化来完成。后一种方法可以直接产生所需的Δ-5(10)异构体，或者生成可以在合成的适宜阶段通过色谱法或结晶进行分离的缩酮的混合物。将C3位的缩酮小心地水解生成所需的3-氧代-Δ-5(10)-异构体，可通过用氢化物还原将其转化成3-OH化合物。饱和的甾族化合物(即5αH-衍生物)很容易在还原条件下(例如将碱金属溶于胺或氨)制得。在C14，15引入双键通常通过如下方法来进行首先在C15，C16位引入双键，然后将该双键按照已知方法异构化到C14，C15位。C15，C16的双键还可用来和例如氰化物进行共轭加成，以进一步构建C15上的取代基。C16取代基的引入很容易用适宜的碱和亲电试剂通过烷基化来进行。本专利技术还涉及药物组合物，该组合物含有本专利技术的甾族化合物以及可药用辅剂，例如常规参考书Gennaro等，Remington′sPharmaceutical Sciences(第18版，Mack出版公司，1990，尤其参见第8部分药物制剂及其生产)中所描述的辅剂。本专利技术的甾族化合物与可药用辅剂的混合物可以压制成固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊或栓剂。采用药学上适宜的液体形式，还可将该化合物以溶液、混悬液、乳液的形式作为注射制剂应用，或者作为喷雾剂例如鼻喷雾剂应用。为了制备剂量单位例如片剂，可以使用常规的添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合物粘本文档来自技高网...

【技术保护点】
满足通式Ⅰ的非芳香族雌激素甾族化合物 ＊＊＊ 式Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）酰基； Ｒ↑［２］是Ｈ、α－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、α－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）链烯基或α－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）链炔基； Ｒ↑［３］是Ｈ或位于甾族骨架的１５或１６位的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）链烯基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）链炔基； Ｒ↑［４］是Ｈ或选择性地被卤素取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）链烯基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）链炔基；优选是乙炔基； Ｒ↑［５］是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）酰基； Ｒ↑［６］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）链炔基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）亚烷基，这些基团选择性地被卤素或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基取代； 虚线的键表示选择性的双键。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HJJ鲁泽，GH维那曼，WGEJ斯库恩，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]