达玛烷皂苷配基,它们作为抗癌剂的应用和生产它们的方法技术

本发明专利技术涉及一组新型皂苷配基，它们在抗癌中的应用，还涉及生产它们的方法。更具体地说，本发明专利技术涉及一组新型达玛烷皂苷配基，即，通过达玛烷皂苷的化学裂解而获得的ＰＡＭ－１２０、ＰＢＭ－１１０和ＰＢＭ－１００（该达玛烷皂苷配基结构尤其去除了任意位置上的任何糖部分（ｇｌｙｃｏｎｓ）和Ｃ－２０处的羟基）以及ＰＡＮ－２０和ＰＡＮ－３０（该达玛烷皂苷配基结构具有糖部分但在Ｃ－２０处没有羟基）。本发明专利技术还包括所述皂苷配基在抗癌治疗中的新用途，即，通过分别或一起施用它们，和／或与其它药物结合，还涉及生产这些新型皂苷配基的方法。所述新型达玛烷皂苷配基在应用时表现出意外的抗癌效果，特别是抗多药抗药性癌。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,它们作为抗癌剂的应用和生产它们的方法
本专利技术涉及，它们在抗癌领域中的应用和生产该达玛烷皂苷配基的方法。更具体地说，本专利技术涉及一组，它们是通过从人参(panax ginseng)、西洋参(panaxquinguefol)、panax notoginseng和人参科中其它种提取的达玛烷皂苷的化学裂解而获得的，还涉及一种新型抗癌剂制剂，它包含这些用于治疗癌(特别是多药抗药性癌)的新型皂苷配基中的一种或多种，以及一种生产这些新型皂苷配基的方法。背景十多年来，抗癌研究日益增多地涉及从天然来源获得的新型抗癌剂的开发，以及鉴定和制备见于天然来源的合成化合物。人参皂苷(达玛烷皂苷，也称为“人参皂苷”，它们是有机地存在于人参、西洋参、panax notoginseng和人参科中其它种的有效组分)和皂苷配基(没有天然存在于人参植物或人参科中其它种而只能通过达玛烷皂苷裂解的化学结构修饰和/或半合成来获得的那些)，作为天然来源根化合物，人们就它们的抗癌特性进行了广泛的研究。它们中的一些据报导具有抗癌效果，其中，例如，报导了人参皂苷Rh2的抗癌活性，包括诱导癌细胞的分化和编程性细胞死亡，在经口施用后抑制裸鼠中的人卵巢癌生长，以及在和其它化疗药物在体外应用时抑制多药抗药性(MDR)癌细胞倍增的能力。报导了人参皂苷Rg3-20(s)-原人参萜二醇]可抑制各种癌细胞侵入并且遏制人前列腺癌细胞在体外的增殖，以及抑制小鼠的肺转移和大鼠的腹膜转移。报导了通过人肠道细菌产生的人参皂苷的代谢物Mc-20(s)-原人参萜二醇]可抑制肿瘤的血管化和癌细胞的外渗。虽然常规化疗剂直接攻击癌细胞并表现严重的不利副作用，报导了一些人参皂苷和皂苷配基以及它们的肠道细菌代谢物通过诱导癌细胞编程性细胞死亡和/或通过抑制癌的血管化而具有对癌的抑制作用，但只有很少的不利副作用。至于用人参皂苷治疗癌，报导了通过肠道细菌代谢成皂苷配基的皂苷具有抗癌作用。还据报导，在C-20(R)上具有一个羟基的人参皂苷或20(R)差向异构体(例如，20(R)-Rh2和20(R)-Rg3)比C-20(S)上具有一个羟基的那些或20(S)差向异构体(例如，分别是20(S)-Rh2和20(S)-Rg3)具有低得多的生物活性。现在，20(R)和20(S)差向异构体的混合物很难分离(如果不是不可能的话)。所以，该混合物比20(S)差向异构体的功效低。此外，所有以前发现的人参皂苷和皂苷配基要么在C-3、C-6或C-20具有糖部分，要么在C-20具有一个羟基或者二者兼有。专利技术概述本专利技术涉及一组新型皂苷配基，它们在抗癌中的应用，还涉及生产它们的方法。更具体地说，本专利技术涉及一组，即，通过达玛烷皂苷的化学裂解而获得的PAM-120、PBM-110和PBM-100(这三种皂苷配基中的达玛烷皂苷配基结构尤其去除了任意位置上的任何糖部分(glycons)和C-20处的羟基)以及PAN-20和PAN-30(达玛烷皂苷配基结构具有糖部分(glycons)但在C-20处没有羟基)。本专利技术还包括所述皂苷配基在抗癌治疗中的新用途，即，通过分别或一起施用它们，和/或与其它药物结合，还涉及生产这些新型皂苷配基的方法。所述在应用时表现出意外的抗癌效果。特别是这些显示抗多药抗药性癌的意外而优异的活性。本专利技术涉及下式的皂苷配基 其中，R1是H，glc或glc1-2glc，R2是H或OH，R3是H或OH；而且当R1，R2和R3都是H时，位置20(21)和24(25)上都存在双键；而且当R1是H，R2是OH和R3是OH时，位置20(22)和25(26)上都存在双键；而且当R1是H，R2是OH和R3是H时，位置20(22)和24(25)上都存在双键；而且当R1是glc，R2是H和R3是H时，位置20(21)和24(25)上都存在双键；而且当R1是glc1-2glc，R2是H和R3是H时，位置20(22)和24(25)上都存在双键；以及掺合了所述皂苷配基的药物上可接受的组合物。本专利技术在一个实施方案中涉及下式的皂苷配基 本专利技术在第二个实施方案中涉及下式的皂苷配基 本专利技术在第三个实施方案中涉及下式的皂苷配基 本专利技术在第四个实施方案中涉及下式的皂苷配基 本专利技术在第五个实施方案中涉及下式的皂苷配基 本专利技术还涉及本专利技术化学式的皂苷配基在处理患有癌症的人的癌细胞中的应用，它包括，杀伤癌细胞，诱导癌细胞的编程性细胞死亡，或者抑制癌细胞的倍增，或其任意组合。本专利技术的皂苷配基特别适用于处理患有癌症的人的耐药癌细胞(MDR)，它包括，应用单独的或与另一种组合的或与其它化疗剂组合的皂苷配基。本专利技术还涉及一种治疗患有癌症的人或其它动物中的癌的方法，它包括，对所述人或其它动物施用治疗上有效量的组合物，该组合物包含PAM-120、PBM-100、PBM-110、PAN-20和PAN-30中的一种或多种。所述方法可包含药物上有效量的PAM-120、PAM-100、PBM-110、PAN-20和PAN-30，含有或不含一种或多种药物上可接受的载体。所述活性成分可以5μg～50g/kg体重/天的剂量施用。优选的范围是50μg～5g/kg体重/天。组合物的形式可选自下组可口服的形式、可注射的形式和可局部施用的形式。可口服的形式可选自下组片剂、散剂、混悬剂、乳剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、液体、醑剂、糖浆剂和清凉剂(lemonade)。可注射的形式可选自下组液体、混悬剂和溶液。可局部施用的形式可选自下组滴剂、糊剂、软膏剂、液体、散剂、硬膏剂、栓剂、气雾剂、搽剂、洗剂、灌肠剂和乳剂。所述组合物可施用给正接受一种或多种其它抗癌治疗的人或其它动物。为了对多药抗药性癌或任何其它类别的癌的加性治疗效果或者协同治疗效果，可将所述组合物与一种或多种其它抗癌剂一起配制。本专利技术还包括，将本专利技术的皂苷配基掺入食品、保健食品、营养品、天然产品和备选的药品。本专利技术还涉及一种制备皂苷配基的方法，它包括，从选自人参、西洋参和panax notoginseng的植物生产人参皂苷提取物，并且按下列步骤进行(a)将人参皂苷提取物与水混合；(b)(i)将人参皂苷提取物和水与短链(1～5个碳原子)碱金属醇化物溶液或氢氧化物-乙醇溶液混合而产生一种混合物；以及(ii)将形成的混合物置于反应罐中以致形成的混合物能经历所需高温和高压下的化学反应；或者(c)(i)备选地，将人参皂苷提取物与乙醇混合；(ii)将该提取物和乙醇与碱金属醇化物溶液混合而产生一种混合物；以及(iii)将形成的混合物置于反应罐中以致形成的混合物能经历所需高温和高压下的化学反应；(d)反应完毕后，从乙醇混合物收集人参皂苷和皂苷配基混合物的中间产物；以及(e)通过硅胶柱色谱法从所述中间体皂苷-皂苷配基混合物分离所需的皂苷配基。所述碱金属可以是钾或钠。所述氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾。所述碱金属醇化物溶液或氢氧化物-乙醇溶液的浓度可以是5～50％(W/V)。所述醇可具有1～5个碳原子。反应罐的温度可以是150～300℃，而反应压力可以是2.5～8.4MPa。附图简述在附图中，这些图阐释了本专利技术的具体实施方案，但无论如何不应当认为它们限制本专利技术的精神或范围附图说明图1阐释了各种人参皂苷对B16细胞的肿瘤抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的皂苷配基：＊＊＊其中，Ｒ１是Ｈ，ｇｌｃ或ｇｌｃ↑［１－２］ｇｌｃ，Ｒ２是Ｈ或ＯＨ，Ｒ３是Ｈ或ＯＨ；而且当Ｒ１，Ｒ２和Ｒ３都是Ｈ时，位置２０（２１）和２４（２５）上都存在双键；而且当Ｒ１是Ｈ，Ｒ２是ＯＨ和Ｒ３是ＯＨ时，位 置２０（２２）和２５（２６）上都存在双键；而且当Ｒ１是Ｈ，Ｒ２是ＯＨ和Ｒ３是Ｈ时，位置２０（２２）和２４（２５）上都存在双键；而且当Ｒ１是ｇｌｃ，Ｒ２是Ｈ和Ｒ３是Ｈ时，位置２０（２１）和２４（２５）上都存在双键；而且当Ｒ１是ｇｌｃ↑［１－２］ｇｌｃ，Ｒ２是Ｈ和Ｒ３是Ｈ时，位置２０（２２）和２４（２５）上都存在双键；以及掺合了所述皂苷配基的药物上可接受的组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄冬，祁冬风，
申请(专利权)人：博新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]