具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备具有有利的粒径的结晶环缩松的新方法以及涉及在生产药学制剂特别是局部使用的药学制剂方面的用途。用该新方法制备得到的结晶环缩松具有有利的空气动力学性能，并且可以进一步制备成可吸入式或经鼻服用的药学制剂而无需进一步的机械微粉化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备具有有利的粒径和粒径分布的结晶环缩松(ciclesonide)的新方法以及涉及在生产药学制剂特别是局部使用的药学制剂方面的用途。用该新方法制备得到的结晶环缩松具有有利的性能，特别是在进一步生产可吸入式或经鼻服用的药学制剂方面。已知技术背景US4605517涉及一种制备具有控制粒径的甾族化合物的方法，其包括将甾族化合物溶解在有机溶剂中，通过将得到的溶液与甾族化合物的非溶剂进行混合来使该甾族化合物沉淀，并且在混合时控制混合时间和搅拌程度。Sjoestroem等人描述了一种通过在水包油乳液中进行沉淀的方法来制备水微溶性活性化合物小微粒的方法。为此，将甾族化合物乙酸胆甾醇酯和β-谷甾醇溶解在有机溶剂中，并在表面活性剂存在下与水一起制备成乳液。有机溶剂的蒸发产生粒径降至25nm的甾族化合物沉淀。Hem等人描述了皮质甾醇在超声中进行结晶的机理。EP 142309 A2描述了一种制备活性化合物的方法，该方法通过将该活性化合物溶解在有机溶剂中并与非溶剂进行混合。为此，将环氧司坦溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入水。用这种方法得到的沉淀其粒径在一个很窄的尺寸范围内。Ruch等人描述了一种在超声浴中进行沉淀来制备粒径在微米范围的布地缩松微粒的方法。为此，将水加入在超声中的布地缩松溶液中直到得到沉淀或者，当布地缩松是溶解在溶剂混合物中时，将多余的挥发性溶剂在室温下挥发。WO 90/03782涉及一种制备细分固体的方法，通过将固体溶解在一种液体载体溶剂中以形成一种注射液，并且将该注射液加到逆溶剂中来制备，该逆溶剂为超临界流体、压缩的液化气体或浓蒸汽。WO92/08730描述了一种结晶有机物质尤其是甾族化合物的方法。为此，将该甾族化合物溶解在亲脂性溶剂、亲水性溶剂和表面活性物质的三元混合物中，并且进行结晶。这就是说通过用非机械的方法得到了预定的并且是均匀的粒径。WO 00/38811描述了一种制备具有规定粒径分布的结晶微粒，特别是具有适合吸入粒径的微粒的设备。环缩松是一种化合物的INN名称(国际非专有名称)，化学名称为16，17--11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。DE-A 41 29 535公开了具有抗炎作用的环缩松和其它差向异构的孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮16，17-乙缩醛21-酯的制备，其在环乙缩醛环上有丁基、异丙基、仲丁基、环己基或苯基，并且其C-21羟基被乙酰基或异丁酰基酰化。还描述了通过制备高压液相色谱(HPLC)方法来从R/S混合物开始对相应的R差向异构体进行分离。国际专利申请WO98/09982A1描述了一种通过分级结晶的方法来进行环缩松R差向异构体的差向异构体富集的方法。为此，将环缩松以R/S混合物的形式在沸点温度下溶解在合适的水可混溶性有机溶剂中，加入水，并将该混合物冷却至室温。然而，然后必须要将用这种方法得到的R差向异构体富集的环缩松进行机械微粉化以获得适合吸入的药学制剂的粒径及分布。这需要在环缩松的化学合成过程中来得到作为该方法产物的活性化合物，其中活性化合物已经是具有适合于直接进行下一步吸入性制剂加工的粒径和分布的形式。这可能免除了额外的机械微粉化过程以及由此可以避免机械微粉化所带来的可能缺点(例如污染的危险、太小微粒的形成、与结晶结构相比由微粉化产品的无定型结构而产生的吸水增加)。专利技术描述已经惊奇地发现，环缩松在水可混溶性溶剂中的溶解并且随后将该环缩松溶液加入到水中来得到的结晶环缩松-其与在WO98/09982 A1-中描述的方法得到的环缩松相比较-具有适合吸入的粒径。因此可能在进一步的制备可吸入性药学制剂过程中省却机械微粉化。因此本专利技术涉及制备具有规定粒径的结晶形式的式I化合物的方法， 式I该方法包括以下步骤a)制备式I化合物在合适的水可混溶性有机溶剂中的溶液；b)向水中加入a)中得到的溶液和c)分离形成的式I化合物沉淀。式I化合物的化学名称是16，17--11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。该化合物的R差向异构体(基于C-22上的绝对构型)具有INN(国际非专有名称)环缩松。根据本专利技术术语式I化合物包括纯的R差向异构体、纯的S差向异构体和以任何混合比例的R/S差向异构体的混合物以及式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。本专利技术方法的过程从主要是R差向异构体(基于C-22上的绝对构型)形式的式I化合物开始是有利的。在根据本专利技术的上下文中主要是差向异构纯的形式是指存在至少90％，优选至少95％，特别是至少97％，特别优选至少99％的R差向异构体。主要是R差向异构体形式的这种式I化合物可以通过例如类似于在WO02/38584中所描述的合成方法并且随后进行酰化作用得到或者用制备型HPLC或通过如国际专利申请WO 98/09982中所描述的式I化合物的R/S差向异构体混合物的分级结晶来得到。当进行本专利技术的方法时，将式I化合物溶解在合适的水可混溶性有机溶剂中。根据本专利技术所提到的合适的水可混溶性有机溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，丙酮，四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)及其以任何比例混合的混合物。在此期间溶剂具有在10℃至该溶剂的沸点之间的温度是有利的，优选在15℃至比该溶剂沸点低10℃的温度，特别是15℃至35℃，特别优选从20℃至25℃，并且该溶剂非常特别优选在室温(即溶剂温度与进行该方法的房间的温度相应)。随后可有利地在搅拌下将该溶液加入到水中并且同时保持住该溶剂的温度。加入时特别优选是以滴加的方式进行。水的温度根据本专利技术优选在10℃至50℃，优选15℃至40℃，非常特别优选20℃至30℃。在一个优选的实施方案中，水是在室温(即在与进行该方法的房间的温度相应)。溶解式I化合物所使用的溶剂的量取决于溶剂的性质和温度。使用至少足以使式I化合物完全溶解的溶剂是有利的，优选稍微再多点。本专利技术方法中所使用的水的量以使溶解的式I化合物在加入水后能够定量沉淀来进行选择是有利的。形成的沉淀根据本专利技术优选通过将沉淀移出溶液的方法分离，特别是通过过滤沉淀、用水洗涤沉淀且随后进行干燥的方法来分离。本专利技术方法得到的式I化合物具有规定的粒径。根据本专利技术规定的粒径是指适合吸入的粒径和微粒分布。适合吸入的形式是指具有空气动力学直径为1至10μm，优选在1至5μm范围，特别优选在1至3μm范围的粒径。本文中优选的制剂是粒径测定显示X50为小于或等于10，优选7.5，非常优选3，特别优选2的制剂。根据本专利技术特别强调X50在1.8至2.0的范围。粒径测定中的X50是指所有微粒总体积的50％的微粒直径小于所述值。粒径分布的测定可以通过例如用已知的方法在固体物质上作激光衍射的方法来进行。根据本专利技术粒径分布优选是根据例如在Sympatec HELOS-激光衍射仪或等效仪器中所使用的干测试方法进行测定的(Sympatec HELOS-激光衍射仪上的仪器参数可按如下来设置，例如测试时间(5s)，时基(1000ms)，参考测试持续时间(5s)，测试范围/透镜(R2 0.25/0.45..87.5μm)，初始条件(启动按钮后0.000s)，分散模块(RHODOS+VIBRI)，评价模式(HRLD本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有规定粒径的结晶形式的式Ⅰ化合物的方法，　　　　＊＊＊　　式Ⅰ　　　　该方法包括以下步骤：　　　　ａ）制备式Ⅰ化合物在合适的水可混溶性有机溶剂中的溶液；　　　　ｂ）向水中加入ａ）中得到的溶液和　　　　ｃ）分离形成的式Ⅰ化合物沉淀。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K埃斯泰特，S考普，E施图尔姆，B施密德特，
申请(专利权)人：尼科梅德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]