一种喷脑皂甙的化学合成方法技术

本发明专利技术涉及一种合成中药重楼药用活性成分喷脑皂甙的方法，包括（１）糖苷化和（２）脱除保护基两步反应见上图，其中Ｒ↑［１］为糖基；Ｒ↑［２］＊Ｘ为异头碳位置经过活化的且其余羟基全保护的单糖或寡糖；Ｘ为卤素、ＳＲ↑［３］或ＯＣ（ＮＨ）Ｒ↑［４］；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的烃基，推荐为乙基或苯基；Ｒ↑［４］为ＣＣｌ↓［３］或ＣＦ↓［３］；所述的全保护的糖基中羟基的保护基是酰基、缩酮或者取代的硅基。本发明专利技术首次提供了化学合成喷脑皂甙的方法。提供的方法简便，适合工业化生产。化学合成喷脑皂甙的方法不仅有助于解决中药重楼等植物资源匮乏问题，也有利于中药重楼系列产品的现代化标准制定和产品质量控制。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。这一化学合成喷脑皂甙的方法为获得中药重楼的药用成分提供了新的有效途径，为以重楼为原料的药品生产及质量管理提供了有效的新技术。
技术介绍
喷脑皂甙是重楼属植物的药用活性成分(参见药物分析杂志，1991，11，90)。重楼药用历史悠久，具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊、止血强心、抗生育、抗微生物等功效(参见药物分析杂志，1997，17，153；CN 85108520A 16，Jul，1986；Yakugaku Zasshi，1982，102，495；中国药科大学学报，1989，20，251)，重楼是云南白药等中成药产品的原料之一。由于市场对以重楼为原料的药品需求量的不断增加，使重楼资源日趋匮乏。重楼植物生长周期长，人工栽培困难。通过化学合成重楼属植物的药用活性成分喷脑皂甙是解决重楼植物资源日趋匮乏的重要策略之一。人工合成喷脑皂甙不仅可以解决重楼植物资源匮乏问题，还有助于提高以重楼为原料的药品质量管理。在我们已经实现了利用丰产的薯蓣皂甙元(Diosgenin)合成喷脑皂甙元(Pennogenin)的基础上(参见CN 02150907.7，2001；CN200410024930.7，2004)，进一步完成了喷脑皂甙的合成。提供了从资源丰富、价格低廉的薯蓣皂甙元合成喷脑皂甙系列化合物的方法。此合成喷脑皂甙系列化合物的方法尚未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供化学合成喷脑皂甙的方法。本专利技术所述的喷脑皂甙的结构如下 R1为糖基，推荐为葡萄糖基、鼠李糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基、果糖基、核糖基、艾杜糖基、赤藓糖基、苏阿糖基、来苏糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、塔罗糖基等或者它们组成的寡糖基。特别推荐为如下结构的喷脑皂甙 本专利技术所述的喷脑皂甙经过糖苷化(1)和脱除保护基(2)两步反应制备，合成路线如下图所示 为异头碳位置经过活化的且其余羟基全保护的单糖或寡糖，换言之，R2为全保护的糖基，推荐为全保护的葡萄糖基、鼠李糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖基、果糖基、核糖基、艾杜糖基、赤藓糖基、苏阿糖基、来苏糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、塔罗糖基等或者它们组成的全保护的寡糖基，X为卤素、SR3、OC(NH)R4；R3为C1-C10的烃基，推荐为乙基或苯基；R4为CCl3或CF3；所述的全保护的糖基中羟基的保护基是酰基、缩酮或者取代的硅基。特别推荐 为如下结构 化合物7(参见Tetrahedron Lett.，2002，43，5545)和化合物8(参见J.Am.Chem.Soc.，2002，124，6576)参照文献的方法制备。化合物9-12通过如下方法制备。其中化合物17(参见Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1989，108，374；Tetrahedron Lett.，1997，38，5477)、化合物20和化合物21f参见TetrahedronAsymmetry，1998，9，765；Carbohydr.Res.，2001，330，319)参照文献的方法制备。 试剂、反应条件和产率(a)AcONa，Ac2O，回流，15分，100％；(b)PhSH，二氯甲烷，BF3·Et2O，室温，3小时，75％；(c)MeOH，NaOMe，室温，1小时，离子交换树脂(Dowex)，100％；(d)PivCl，吡啶，0℃，5小时，72％；(e)TMSOTf，二氯甲烷，4MS，-10℃；(f)PivCl，吡啶，室温，8小时，74％；.(g)PivCl，吡啶，室温，12小时，78％。 试剂、反应条件和产率(a)TMSOTf，二氯甲烷，4分子筛(4MS)，-78℃，63.4％；(b)NIS，AgOTf，二氯甲烷，4MS，-78℃，60％；(c)NBS，H2O，二氯甲烷，85％；(d)CCl3CN，DBU，二氯甲烷，室温，2小时，87％。上述结构式和反应中，Bz是苯甲酰基，Ac是乙酰基，Ph是苯基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，Tf是三氟甲磺酰基，NIS是N-碘代琥珀酰亚胺，NBS是N-溴代琥珀酰亚胺DBU是1，8-二-氮杂二环十一烷-7-烯。本专利技术所述的合成的喷脑皂甙的方法如下(1)糖苷化在非质子性溶剂中，喷脑皂甙元(pennogenin)与糖基给体在促进剂和脱水剂的作用下，在-78-50℃反应0.5-24小时，pennogenin、糖基给体、促进剂的摩尔比为1∶1-10∶0.005-2，脱水剂的用量为每毫摩尔pennogenin用0.01-10克脱水剂。其中所述的促进剂为C1-C10的卤代酰胺如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、C1-C10的氟代烃基磺酸及其衍生物，如三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)和三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氯化铝(AlCl3)、碳酸银(Ag2CO3)、氧化银(Ag2O)、碳酸镉(CdCO3)、氰化汞(Hg(CN)2)、氧化汞(HgO)、溴化汞(HgBr2)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)或者四氯化钛(TiCl4)；所述的脱水剂为分子筛、硅胶、硅藻土或者树脂；所述的糖基给体是异头碳位置经过活化的且其余羟基全保护的单糖或寡糖 所述的全保护的糖基中羟基的保护基是酰基、缩酮或者取代的硅基。脱除保护基根据糖基上保护基的不同，可以选择相应的保护基脱除方法。例如，当糖基上保护基为酰基时，采用在极性溶剂中的酸性或者碱性条件下的水解或醇解，推荐为碱性条件下的水解或醇解，反应物与碱的摩尔比为1∶0.05-5，所述的碱为金属氢氧化物、金属醇盐、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐等，特别推荐为K2CO3或NaOMe，反应温度为0-100℃，反应时间为0.5-24小时；当糖基上保护基为缩酮时，采用含水醋酸脱除保护基，反应温度为0-80℃，反应时间为0.5-24小时，所述的含水醋酸为20-95％的醋酸；当糖基上保护基为取代的硅基时，采用在非质子性溶剂中与四丁基氟化铵(TBAF)作用脱除保护基，反应物与TBAF的摩尔比为1∶0.5-5，反应温度为0℃-回流，反应时间为0.5-24小时等等。上述反应中所述的非质子性溶剂为四氯化碳(CCl4)、三氯甲烷(CHCl3)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)或二氧六环(dioxane)；所述的极性溶剂是丙酮、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、THF、二氧六环、乙腈或者它们组成的混合溶剂。本专利技术的意义在于1.首次利用化学方法合成了天然的喷脑皂甙，利用同样的方法也合成了非天然的喷脑皂甙，具有新颖性和创造性。2.喷脑皂甙化学合成的实现，可以解决目前含喷脑皂甙的植物资源的匮乏问题，减小生产白药系列产品对维持生态平衡产生的压力。3.喷脑皂甙化学合成的实现，有助于白药系列产品的现代化标准的制定和产品质量控制，从而实现此类中药产品的现代化。具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。实施例1化合物16的合成 将20克葡萄糖、12.5克乙酸钠加入到175毫升乙酸酐中，回流15分钟至完全溶解，反应液倒入冰水中，析出固体，后处理得46g化合物13，产率为100％；氩气保护下，化合物13(3.69g，9.46mmol)用30ml二氯甲烷溶解，冰浴下滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成喷脑皂甙的方法，其特征是通过（１）糖苷化和（２）脱除保护基两步反应制备：＊＊＊喷脑皂甙元其中Ｒ↑［１］为糖基；Ｒ↑［２］＊Ｘ为异头碳位置经过活化的且其余羟基全保护的单糖或寡糖，换言之，Ｒ↑［２］为全保护的糖基；Ｘ 为卤素、ＳＲ↑［３］或ＯＣ（ＮＨ）Ｒ↑［４］；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的烃基；Ｒ↑［４］为ＣＣｌ↓［３］或ＣＦ↓［３］；所述的全保护的糖基中羟基的保护基是酰基、缩酮或者取代的硅基；（１）糖苷化：在非质子性溶剂中， 喷脑皂甙元与全保护并经过活化的单糖或寡糖Ｒ↑［２］＊Ｘ在促进剂和脱水剂的作用下，在－７８－５０℃反应０．５－２４小时，甙元、糖和促促剂的摩尔比为１∶１－１０∶０．００５－２，脱水剂的用量为每毫摩尔喷脑皂甙元用０．０１－１０克脱水剂； （２）脱除保护基：当糖基上保护基为酰基时，采用在极性溶剂中和酸或者碱存在下，在０－１００℃水解或醇解０．５－２４小时，反应物与酸或碱的摩尔比为１∶０．０５－５，所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、乙酸或者磺酸，所述的碱为一价金属氢氧化物、金 属醇盐、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐；当糖基上保护基为缩酮时，采用含水醋酸脱除保护基，反应温度为０－８０℃，反应时间为０．５－２４小时，所述的含水醋酸为２０－９５％的醋酸；当糖基上保护基为取代的硅基时，采用在非质子性溶剂中与四丁 基氟化铵作用脱除保护基，反应物与四丁基氟化铵的摩尔比为１∶０．５－５，反应温度为０℃－回流，反应时间为０．５－２４小时。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：田伟生，杨志，王平，许启海，李伯玉，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，云南白药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]