包含（7α,17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5（10）-烯-20-炔-3-酮的高纯度组合物制造技术

本发明专利技术涉及制备（７α，１７α）－１７－羟基－７－甲基－１９－去甲－１７－孕－５（１０）－烯－２０－炔－３－酮的高纯度组合物的方法。本发明专利技术方法提供了（７α，１７α）－１７－羟基－７－甲基－１９－去甲－１７－孕－４－烯－２０－炔－３－酮的含量低于０．５％的组合物。所述组合物可用作制备稳定的药物剂量单位的原料。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,17α)－17－羟基－7－甲基－19－去甲－17－孕－5(10)－烯－20－炔－3－酮 ...的制作方法本申请是中国专利技术专利申请No.99811734.X的分案申请，申请日为1999年10月11日，优先权日为1998年10月16日。本专利技术涉及，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的高纯度组合物、制备用于药物组合物中的该化合物的方法以及通过将可药用载体与所述高纯度组合物混合而制得的药物组合物。具有式1所示结构的化合物(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(替勃龙(Tibolone))是已知的，例如US 3340279和US 4701450中记载了该化合物。 式1通过在这些专利中描述的方法制得的是具有雌激素、孕激素和雄激素混合特征的化合物。该化合物是用在具有性腺模拟、抑制排卵或免疫调节作用的药物中。EP 389035中描述了包含替勃龙和可药用固体载体的组合物，将该专利公开引入本专利技术以作参考。市售片剂名为Livial。已知的片剂一般可在室温下非常稳定地贮存2年。与相对干燥的气氛(例如45％或低于45％的相对湿度)相比，足够潮湿的气氛(例如50-70％相对湿度)可使其具有更好的贮存稳定性。在药物剂量单位的制备中所存在的问题是，在制备期间杂质的相对量可能会增加。尤其是，在制备药物剂量单位过程中，在大批量制备中早已存在的一种杂质，即(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮(Org 0M38)的量趋于增加。还已知OrgOM38在组合物中的量在贮存期间会增加。关于贮存期间形成的Org OM38的量的存放期结束的规格是5％。这些剂量单位的最小可接受存放期是1年。本专利技术的目的是改善贮存稳定性，即延长剂量单位的存放期。对于已知剂量单位，替勃龙在100mg规格的片剂或胶囊中的常规含量为2.5mg，即2.5％。为了提供能更好地满足个别妇女需要的治疗，需要提供具有较低量的剂量单位。然而，只是简单地通过包含较低量的替勃龙来改进已知制剂会降低剂量单位的稳定性。例如，如果2.5mg替勃龙剂量单位在室温下的保存期为例如2-3年，则替勃龙含量降至例如0.3mg的相同剂量单位仅能在4℃贮存保存6-12个月。该较低的稳定性在日常惯例中是不能接受的。本专利技术的另一目的是提供具有较低替勃龙含量(比常规剂型更易产生稳定性问题)、并适于长时间保存的剂型。将Org OM38的量在经过长的贮存时间后仍然维持在所需水平以下的一种可能手段是限制起初在大批量制备中所存在的量。因此，就需要合成具有低Org OM38含量的高纯度成批的替勃龙。本专利技术的目的是提供高纯度成批的替勃龙。在合成替勃龙的最后步骤期间，将(7α，17α)-3，3-二甲氧基-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮在吡啶与乙醇混合物中的溶液与草酸水溶液混合，将该混合物在大约30℃搅拌3小时。然后将该溶液倒入吡啶与水的混合物中，并过滤所得悬浮液。用水与吡啶的混合物洗涤所得晶体，然后将晶体在40℃真空干燥，获得了(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(还参见Vliet等人(1986)，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 105，111-115)。因为该化合物的稳定性比相应的(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮低，所以还经由酸催化的异构化形成了少量后一化合物。此外，该异构化还在较高温度和该晶体的长期贮存期间发生。现在已经出乎意料地发现，如果用水洗涤替勃龙晶体，并在水存在下老化至少24小时，则可降低在具体批次的干燥和贮存期间形成Org OM38的速度。因此，将替勃龙在潮湿条件下放置至少24小时。优选将替勃龙晶体在这些条件下放置至少3天。对于最长时间没有限制，但是3-6天是最适合的。老化温度优选为室温。因此，依据本专利技术操作，通过在干燥前延迟几天，获得了具有低Org OM38杂质含量的高纯度替勃龙。本专利技术方法能可靠地成批获得具有低Org OM38含量的替勃龙。另一优点是，这些批量的替勃龙具有优良的稳定性。此外，这些批量的替勃龙在加热或长期贮存期间不形成另外量的Org OM38。可非常完美地将本专利技术晶体形成过程与替勃龙合成的最后步骤结合起来，其中将在吡啶与乙醇混合物中的(7α，17α)-3，3-二甲氧基-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮与草酸水溶液混合。该反应通常在有机溶剂和水存在下，在5-3、优选3.5-4.5的pH范围内，于弱酸性条件下进行。酸优选是pKa值为1-5的弱有机酸，例如柠檬酸、丙二酸、草酸、二氯乙酸和乙酸，任选用碱例如吡啶缓冲。就有机溶剂而言，可使用例如乙醇、甲醇、丙酮、2-丙醇或四氢呋喃。然后将溶液倒入水中，可通过加入例如少量吡啶使水呈弱碱性。将悬浮液过滤后，用通过例如吡啶使之呈弱碱性的水混合物洗涤晶体。将晶体在潮湿条件下保持至少24小时，然后干燥。引入依据本专利技术的晶体老化步骤，使得获得了具有低Org OM38含量的大批量替勃龙。一般可获得Org OM38含量低于0.5％的批量替勃龙。甚至经常获得Org OM38含量低于0.25％或甚至0.1％的批量。因此，Org OM38含量低于0.5％、优选低于0.25％、更优选低于0.10％的高纯度替勃龙组合物形成了本专利技术一部分。Org OM38的含量是按照占包括一些次要杂质在内的批量物质总量的百分比(w/w)计算的。替勃龙的含量通常在98％以上。具有低的初始Org OM38含量的高纯度替勃龙组合物特别适于用作制备药物制剂的原料。这保证了制剂具有低的初始Org OM38含量，并因此改善了贮存性能。用高纯度替勃龙制备的药物制剂通常可得到OrgOM38含量低于1％、甚至经常低于0.7％的制剂，并且这些制剂在贮存期间Org OM38含量较不趋于增加。如上所述，Org OM38在剂型中的量取决于活性物质的浓度，随着替勃龙在剂量单位中的量下降，杂质的量会增加。因此，使用高纯度替勃龙作为活性物质，可制得具有降低量的替勃龙、并仍然具有可接受保存期的剂量单位。因此，本专利技术还涉及通过将可药用固体载体与本专利技术高纯度组合物混合而制得的药物剂量单位。已知的一般替勃龙制剂是具有包含在其中的2.5mg替勃龙、相对少量(例如约1％重量)可药用辅料、和补足片剂重量的载体的100mg剂量单位。载体通常是由10％重量的淀粉例如土豆淀粉、和90％重量的乳糖组成的。由于含有较低含量活性物质的剂量单位具有比目前市售的含有2.5mg活性组分的片剂具有更好的稳定性，所以本专利技术使得能提供包含低于2.50mg、优选1.25mg或更低、更优选0.625mg或更低替勃龙的稳定剂量单位。经过1.5年、优选2年的货架寿命，这些剂量单位仍然包含低于5％的OM38(相对于替勃龙的量)。另一方面，本专利技术提供了包含低于2.50mg、优选1.25mg或更低、更优选0.625mg或更低的替勃龙、并且在6个月保存期内包含低于3％、更优选2％OM38的剂量单位。本文所用术语保存期(shelf 本文档来自技高网...

【技术保护点】
高纯度化合物（７α，１７α）－１７－羟基－７－甲基－１９－去甲－１７－孕－５（１０）－烯－２０－炔－３－酮（替勃龙），包含（７α，１７α）－１７－羟基－７－甲基－１９－去甲－１７－孕－４－烯－２０－炔－３－酮（ＯＭ３８）的量低于０．５％，所述高纯度化合物可通过其中使替勃龙晶体在水存在下老化至少２４小的方法获得。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PHGM克什霍提斯，GAJMT萨斯，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]