本发明专利技术涉及一类结构新颖的１４α，１７α－氧桥甾体化合物、其合成方法以及其用途，即甾体共轭双烯与单线态氧发生［４＋２］加成反应，得到１４α，１７α－氧桥甾体化合物，该化合物在锌粉和酸的存在下进行还原和重排，得到１７α－羟基甾体内醚。该１４α，１７α－氧桥甾体化合物的结构式为上式，本发明专利技术的方法操作简便，并为１７α－羟基甾体内醚的合成提供了一种新的合成路线。
【技术实现步骤摘要】
,17α－氧桥甾体化合物、合成方法及其用途的制作方法
本专利技术涉及一类结构新颖的14α，17α-氧桥甾体化合物、其合成方法以及它们在合成17α-羟基甾体内醚中的应用。
技术介绍
具有17α-羟基的甾体化合物均具有独特的生物活性和药用价值，如海洋天然产物吡嗪双甾体(Cephalostatine)(参见J.Chem.Soc.，Chem..Commun.，1988，865；ibid，1988，1440)，虎眼万年青皂甙(OSW-1)(参见Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1997，7，633)和云南白药及四川白药系列产品中的偏诺皂甙(参见药物分析杂志，1997，17，153；药物分析杂志，1991，11，90；中国药科大学学报，1989，20，251)。 田伟生等人长期致力于资源性化合物的合理利用研究，特别是甾体皂甙元的合理利用，他们发展了一种洁净的降解甾体皂甙元为甾体内酯的方法(CN 00127974.2)，在此基础上发展了一种转化甾体内酯为17α-羟基甾体内酯及17α-羟基甾体内醚的方法(CN 200310108534.8，CN 200310108533.3)，17α-羟基甾体内醚是一类重要的合成前体，可以用来合成Cephalostatin 1(CN 200310108533.3)及其它含17α-羟基的甾体化合物。甾体D环具有共轭双键的化合物可以与单线态氧发生环加成反应，生成α-过氧化合物，α-过氧化合物还原断裂过氧键即可得到14，17-双羟基化合物(参见J.Org.Chem.2002，67，4742-4746；Org.Lett.2003，5，2849-2852)。本专利技术通过D环具有共轭双键及存在22-羟基的甾体化合物与单线态氧的反应，得到一系列结构新颖的14α，17α-氧桥甾体化合物，再经过锌粉还原及SN2’取代等一系列转化，顺利得到一系列17α-羟基甾体内醚，实现了17α-羟基的引入及甾体E环的构建。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类结构新颖的14α，17α-氧桥甾体化合物。本专利技术的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。本专利技术的目的还提供一种上述甾体化合物的用途，这些化合物可以用来合成17α-羟基甾体内醚。本专利技术所述的14α，17α-氧桥甾体化合物的结构如下 代表单键或者双键；R1为H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2为H、Ac、Bz、Piv、TES、TBS或者TBDPS；R3为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R4为H或者 R5为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者R5与R6成缩丙酮；R6为H、OH、OMOM或者OAc；R7为H或者Me；R8为H、OH、OMOM、OTES或者R8与R9成羰基或X(CH2)nX，X为氧或硫，n＝2或3；R9为H、OH、OMOM或者OTES；其中，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。本专利技术所述的14α，17α-氧桥甾体化合物的合成方法如下在有机溶剂中和光敏剂存在下，共轭双烯化合物1在-10℃～100℃和光照下搅拌通入过量的氧气0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体化合物2，化合物1与光敏剂的摩尔比是1∶0.001～0.5，光照所用的光源是自然光或者5～1000瓦的钨白炽灯，所述的光敏剂是四苯基卟啉(TPP)、亚甲基蓝(MB)、玫瑰红(RB)或吖啶橙(RO)。本专利技术的14α，17α-氧桥甾体化合物可以用于合成17α-羟基甾体内醚。进一步的描述是14α，17α-氧桥甾体化合物2还原断裂过氧桥，在甾体-22-官能团的参与下发生SN2’取代，得到一系列17α-羟基甾体内醚，方法如下化合物2溶解在有机溶剂中，加入锌粉和酸，混合物在0℃～50℃下反应0.1～24h，得到17α-羟基甾体内醚化合物3，化合物2与锌粉和酸的摩尔比是1∶1～20∶1～100，所述的酸是是有机酸、无机酸或者它们的混合物，如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸(TsOH)、樟脑磺酸(CSA)、HCl、H2SO4或者它们的混合物。上述反应中所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷(dioxane)、苯、甲苯或乙腈，所述的化合物1、化合物2及化合物3的结构式如下所示 其中 R1～R4的定义如前所述。例如，化合物1a与单线态氧发生加成反应，得到14α，17α-氧桥甾体化合物2a，用Zn/HOAc对光氧化产物2a进行还原时，得到了化合物4a。所得产物是在还原反应时过氧桥打开，体系里的HOAc以SN2’的方式亲核进攻在16-位，双键移位，16-位被乙酰基取代的化合物，这在热力学上是有利的。当体系中含有更强的酸(如TsOH)时，就可以得到更加稳定的17α-羟基甾体内醚3a 具有裸露22-羟基的底物如化合物1b具有更强的亲核性能，可以将这个分子间的反应转变到分子内发生，在用Zn/HOAc对光氧化产物2b进行还原时就可以关环得到17α-羟基甾体内醚3b 本专利技术把这一反应条件应用到其它D环具有共轭双键及存在22-羟基的甾体化合物，也很好地实现了转化，顺利得到一系列17α-羟基甾体内醚，实现了17α-羟基的引入及甾体E环的构建。附图说明图1是本专利技术的14α，17α-氧桥甾体化合物2a单晶的X衍射图；图2是本专利技术的化合物17α-羟基甾体内醚3a单晶的X衍射图。具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。本专利技术使用的原料A可以通过专利方法(CN 200310108534.8)合成得到。实施例1 化合物1a的合成 将11.2g化合物A溶于无水CCl4当中，加入5.42g N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，1.3eq)、1.152g偶氮二异丁腈(AIBN，0.3eq)、7.1mL环己烯环氧(3eq)，加热回流10小时；停止反应，冷却。饱和Na2SO3淬灭氧化剂，分去水相；有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析得9.80g化合物1a，收率88％。化合物1aC28H44O6FW 476D20＝98.6°(c＝0.012，CHCl3)1HNMR(CD3COCD3)δ6.18(s，1H，16-H)，5.86(s，1H，15-H)，4.73(AB，J＝6.7Hz，1H，12-OCH2OCH3)，4.61(AB，J＝6.7Hz，1H，12-OCH2OCH3)，4.59(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.05(AB，J1＝10.8Hz，J2＝6.3Hz，1H，22-H)，3.94(ABX，J1＝10.8Hz，J2＝8.4Hz，1H，22-H)，3.59(m，1H，3-H)，3.34(s，3H，12-OCH2OCH3)，3.28(s，3H，3-OCH2OCH3)，3.20(dd，J1＝10.3Hz，J2＝5.2Hz，1H，12-H)，1.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类１４α，１７α－氧桥甾体化合物，其特征是具有如下结构：＊＊＊＊代表单键或者双键；Ｒ↑［１］为Ｈ、ＭＯＭ、Ｂｎ、ＴＨＰ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｐｉｖ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ或者ＴＢＤＰＳ；Ｒ↑［２］为Ｈ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｐｉｖ、ＴＥＳ、 ＴＢＳ或者ＴＢＤＰＳ；Ｒ↑［３］为Ｈ、ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＢｎ、ＯＴＨＰ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＰｉｖ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＢＳ或者ＯＴＢＤＰＳ；Ｒ↑［４］为Ｈ或者＊＊＊；Ｒ↑［５］为Ｈ、ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＢｎ、ＯＴＨＰ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＰｉｖ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＢＳ、ＯＴＢＤＰＳ或者Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］成缩丙酮；Ｒ↑［６］为Ｈ、ＯＨ、ＯＭＯＭ或者ＯＡｃ；Ｒ↑［７］为Ｈ或者Ｍｅ；Ｒ↑［８］为Ｈ、ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＴＥＳ或者Ｒ↑［８］与Ｒ↑［９］成羰基或Ｘ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ，Ｘ为氧或硫，ｎ＝２或３；Ｒ↑［９］为Ｈ、ＯＨ、ＯＭＯＭ或者ＯＴＥＳ；其中，ＭＯＭ是甲氧亚甲基，Ｂｎ是苄基，ＴＨＰ是四氢吡喃基，Ａｃ是乙酰基，Ｂｚ是苯甲酰基，Ｐｉｖ是特戊酰基，ＴＭＳ是三甲基硅基，ＴＥＳ是三乙基硅基，ＴＢ Ｓ是叔丁基二甲基硅基，ＴＢＤＰＳ是叔丁基二苯基硅基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：田伟生，兰泉，许启海，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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