新三萜衍生物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及新的三萜类合成衍生物和这类衍生物作为药物的应用。在某些实施方案中，本发明专利技术涉及本发明专利技术的三萜类衍生物在抑制逆转录病毒感染中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及三萜类的新合成衍生物和这类衍生物作为药物的应用。相关领域逆转录病毒是小的单链正义RNA病毒。逆转录病毒颗粒包括两个相同的单链正义RNA分子。其基因组含有RNA-依赖性DNA聚合酶的序列，也称作逆转录酶等。发现逆转录酶的许多分子与成熟病毒颗粒中的基因组RNA极为相关。在进入细胞时，这种逆转录酶产生病毒基因组的双链DNA拷贝，然后该拷贝被插入宿主细胞的染色质。一旦插入，病毒序列称作原病毒。逆转录病毒整合直接依赖于病毒蛋白质。线性病毒DNA末端(LTRs)为整合原病毒DNA的早期前体。在整合位点上存在宿主DNA的一段短序列的特征重复。通过宿主细胞RNA聚合酶从插入的原病毒序列转录子代病毒基因组和mRNAs作为对原病毒序列末端区、长末端重复序列或LTRs中转录调节信号的反应。宿主细胞的蛋白质产生机器用于产生病毒蛋白质，它们中的许多为失活的，直到被病毒编码的蛋白酶加工为止。一般来说，子代病毒颗粒以非裂解的方式从细胞表面萌发。逆转录病毒感染不一定干扰感染细胞或生物体的正常生命周期。然而，就宿主生物体而言，它并非始终是良性的。尽管大部分类型的DNA病毒均可能涉及肿瘤发生，但是逆转录病毒为致癌的RNA病毒的逆转录病毒族。各种逆转录病毒，诸如作为导致人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体的人免疫缺陷病毒(HIV)也可以产生高级动物中的几种极为罕见的免疫系统疾病。人免疫缺陷病毒(HIV)属于慢病毒属，即逆转录病毒亚科中的成员。HIV感染并侵入免疫系统细胞；它破坏身体的免疫系统并且使得患者易感机会性感染和肿瘤。免疫缺陷的出现是逐步和不可逆地，其中在几年内存在接近100％的高死亡率。HIV-1对免疫系统细胞T4淋巴细胞是营养的和致细胞病变的，所述的免疫系统细胞表达细胞表面也称作OKT4的分化抗原CD4、T4和leu3。病毒嗜亲性因病毒包膜糖蛋白gp120和细胞表面CD4分子之间的相互作用所致(Dalgleish等，《自然》(Nature)312763-767(1984))。这些相互作用不仅介导HIV感染易感细胞，而且产生感染和未感染T细胞的病毒诱导的融合体。这种细胞融合体导致HIV-感染患者体内巨大的多核合胞体形成、细胞死亡和CD4细胞逐步耗尽。这些结果产生HIV-诱导的免疫抑制及其随后的后遗症、机会性感染和肿瘤。除CD4+T细胞外，HIV的宿主范围包括单核吞噬细胞系细胞(Dalgleish等，文献同上)，包括血单核细胞、组织巨噬细胞、皮肤朗格汉斯细胞和淋巴结内的树突网状细胞。HIV也是亲神经的，它能够感染中枢神经系统中的单核细胞和巨噬细胞，导致严重的神经损害。巨噬细胞/单核细胞是HIV的主要储蓄器。它们可以相互作用并且与含有CD4的T细胞融合，导致T细胞耗尽且由此产生AIDS的发病机制。在过去几年过程中，在研发用于HIV-1疗法的药物中已经取得了显著的进展。用于HIV的治疗剂包括，但不限于AZT、3TC、ddC、d4T、ddI、替诺福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、膦沙那韦和atazanavir中的至少一种或任意其它抗逆转录病毒药或抗体彼此的组合或与基于生物的治疗剂相关，诸如gp41-衍生的肽类enfuvirtide(Fuzeon；Timeris-Roche)和T-1249(Trimeris)或可溶性CD4、对CD4的抗体和CD4或抗-CD4的缀合物或作为本文额外提供的。这些药物的组合特别有效并且可以将病毒RNA的水平降低至在血浆中不可检测到的水平并且减缓病毒抗性的发生，使得患者的健康和寿命得到改善。尽管存在这些进步，但是目前可获得的药物方案中仍然存在问题。这些药物中许多表现出严重的毒性，具有其它副作用(例如脂肪重新分配)或需要降低依从性和由此限制功效的复杂的给药方案。HIV抗性菌株通常在延长时间期限内出现，甚至是在联合疗法时。这些药物的高成本也是对它们的广泛应用的限制，尤其是在发达国家以外使用。仍然存在对防止这些情况发生的其它药物的研发的显著需求。理想的情况是，这些药物可以靶向病毒生命周期中的不同阶段，从而为联合疗法添加医用药品，并且表现出最低的毒性，而具有较低的生产成本。此前，从Syzigium claviflorum分离了桦木酸和platanic acid作为抗-HIV成分。桦木酸和platanic acid表现出对H9淋巴细胞中HIV-1复制的抑制活性，具有的EC50值分别为1.4μM和6.5μM并且T.I.值分别为9.3和14。氢化桦木酸产生二氢桦木酸，它表现出适度更为有效的抗-HIV活性，具有的EC50值为0.9且T.I.值为14(Fujioka，T.等，《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)57243-247(1994))。用一些取代的酰基，诸如3′，3′-二甲基戊二酰基和3′，3′-二甲基琥珀酰基酯化桦木酸产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada，Y.等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)391016-1017(1996))。美国专利5,679,828中还描述了属于有效抗-HIV剂的酰化的桦木酸和二氢桦木酸衍生物。 R＝H(桦木酸)美国专利5,468,888中披露了羽扇烷类的28-酰氨基衍生物，将其描述为具有对HIV-感染细胞的细胞保护作用。日本专利申请JP 01 143,832中披露了用于抗癌领域的桦木脑及其3，28-二酯类。 (桦木脑)美国专利6,172,110中披露了发现桦木脑和二氢桦木脑衍生物具有有效的抗-HIV活性。 (桦木脑和二氢桦木脑衍生物)用琥珀酸酯化桦木脑的3位碳产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii，A.G.等，Gos.Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol.″Vector″9485-491(2001))。公布的国际申请WO 02/26761中披露了桦木脑及其类似物在治疗真菌感染中的应用。美国专利6,369,101中披露了别桦木脑(allobetulin)衍生物在治疗疱疹病毒感染中的应用。美国专利3,903,089中披露了熊果酸衍生物作为抗炎化合物的应用。对具有有效抗逆转录病毒活性，尤其是抗-HIV活性的化合物存在持续的需求，它们具有改善的生物分布特性和不同的作用方式。迫切需要这类化合物以便补充现存的抗-HIV疗法中。还存在对局部涂布在阴道或其它内膜以预防个体之间的HIV感染的安全和有效化合物的需求。专利技术概述本专利技术的第一个方面涉及式I的新化合物 或其药物上可接受的盐或酯；其中A为如下式的稠合环 其中在式A中命名为x和y的环碳与式I中命名为x和y的环碳相同；R1为羧基烷酰基，其中烷酰基链可以可选地被一个或多个羟基或卤素取代或可以被氮、硫或氧原子或其组合间断；R2和R3独立为氢、甲基、卤素、羟基、羧基或-COOR17；R4为氢、甲基、卤素或羟基；R5为羧基烷氧羰基、烷氧羰基、烷酰氧基甲基、羧基烷酰氧基甲基、烷氧基甲基、羧基烷氧基甲基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氧基烷氨基羰基、烷氧基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氨基羰基、烷基羰基氨基烷氨基羰基、氨基烷氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ或其药物上可接受的盐或酯；其中Ａ为如下式的稠合环：＊＊＊其中在式Ａ中命名为ｘ和ｙ的环碳与式Ⅰ中命名为ｘ和ｙ的环碳相同；Ｒ↓［１］选自下列基团组成的组：＊＊＊　 　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立为氢、甲基、卤素、羟基、羧基或－ＣＯＯＲ↓［１７］；Ｒ↓［４］为氢、甲基、卤素或羟基；Ｒ↓［５］为羧基烷氧羰基、烷氧羰基、烷酰氧基甲基、羧基烷酰氧基甲基、烷氧基甲基、羧基烷氧基甲基、氨基羰基、 烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氧基烷氨基羰基、烷氧基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氧基烷氨基羰基、烷氧羰基氨基烷氨基羰基、烷基羰基氨基烷氨基羰基、氨基烷氨基羰基、氨基烷氧基烷氨基羰基、一烷氨基烷氨基羰基、二烷氨基烷氨基羰基、杂环基羰基、杂环基烷氨基羰基、环烷氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基羰基氨基烷氨基羰基或杂芳基氨基羰基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；或Ｒ↓［５］为羧基或羟甲基；或当Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］为羧基时，Ｒ↓［５］可以为甲基； Ｒ↓［６］为氢、甲基、羟基或卤素；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↓［９］为ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［１０］为氢、羟基或甲基；Ｒ↓［１１］为甲基、甲氧羰基、羧基烷氧羰基、烷 酰氧基甲基、烷氧基甲基或羧基烷氧基甲基，它们中的任意一个均可选地被一个或多个羟基或卤素取代；Ｒ↓［１２］为氢或甲基；Ｒ↓［１３］为氢或甲基；Ｒ↓［１４］为氢或羟基；如果Ｃ１２和Ｃ１３形成单键，那么Ｒ↓［１５］ 为氢；或如果Ｃ１２和Ｃ１３形成双键，那么Ｒ↓［１５］不存在；Ｒ↓［１６］为氢或羟基；Ｒ↓［１７］为烷基或羧基烷基，其中烷基链可以可选地被一个或多个羟基或卤素取代或可以被氮、硫或氧原子或其组合间断；且其中直虚线表示Ｃ１ ２与Ｃ１３或Ｃ２０与Ｃ２９之间的可选双键；条件是当Ａ为如下部分时：＊＊＊如果Ｃ１２与Ｃ１３之间存在双键，Ｒ↓［１］不能为戊二酰基或琥珀酰基；当Ａ为（ｉｉ）且Ｒ↓［１１］为甲基时，Ｒ↓［１］不能为琥珀酰基； 当Ａ为（ｉｉｉ）且Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［１３］各自为氢时，Ｒ↓［１］不能为琥珀酰基；以及条件是当Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CT维尔德，GN洛宾森，M艾士顿，R汤姆斯，
申请(专利权)人：帕纳克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]