本发明专利技术涉及一类２６－溴代－１６，２２－二氧代－胆甾醇化合物的合成方法，即在溴化氢－乙酸溶液作用下，甾体Ｅ／Ｆ缩酮螺环发生开环反应并且２６－位溴代，得到２６－溴代－１６，２２－二氧代－胆甾醇化合物，脱溴后即可得到胆甾类化合物，胆甾类化合物可用来合成ＯＳＷ－１甙元及其类似物。该反应过程如图中公式，本发明专利技术的方法不仅操作简便，而且适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,22－二氧代－胆甾醇化合物的合成方法
本专利技术涉及一类26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法，即甾体皂甙元或其衍生物的16-位氧化产物和溴化氢-乙酸溶液反应，得到了一系列甾体E/F环开环的26-溴代化合物；这类化合物脱溴后即得到16，22-二氧代-胆甾醇化合物，可以进一步合成OSW-1及其类似物。
技术介绍
虎眼万年青皂甙(OSW-1)是一种从原产于南非的常绿观赏植物Ornithogalumsaunderside的地下球茎中分离出的具有胆固醇骨架的皂甙，它对多种恶性肿瘤细胞具有极强的杀伤力，比目前临床所使用的几种抗癌药物如丝裂霉素(Mitomycin)、阿霉素(Adriamycin)、紫杉醇(Taxol)等的效力高出10-100倍。更为重要的是，虽然OSW-1对多种恶性肿瘤细胞都具有很好的活性，但是它对人的正常肺细胞的毒害却很小(IC501500nM)(参见Phytochemistry，1992，31，3969；Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1997，7，633)，其具体结构如下 由于OSW-1所具有的极强的抗癌活性以及其独特的化学结构，并且含该化合物的植物资源较少，所以这一类化合物的化学合成已经引起了广泛关注。但是多数研究小组以去氢表雄酮为起始原料来合成OSW-1甙元(参见Tetra.Lett.，1998，39，1099；J.Org.Chem.，1999，64，202；J.Arm.Chem.Soc.，2002，124，6576；CarbohydrateRes.，2002，337)，而去氢表雄酮是由天然的薯蓣皂甙元(Diosgenin)经六步反应降解得来的，总收率在25-50％之间(参见J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)。田伟生等人以薯蓣皂甙元(diosgenin)为起始原料，充分利用甾体皂甙元的完整碳骨架，分别合成了虎眼万年青皂甙(OSW-1)(参见CN 02145066.8；Tetra.Lett.，2003，44，9375；CN 200610026473.4)和偏诺皂甙元(pennogenin，参见CN 02150907.7；Chinese Science in China Ser.B Chemistry，2004，47，142)，报道的合成路线如下OSW-1的合成 Pennogenin的合成 由上述合成路线可以看出，从diosgenin合成双酮化合物A需要先还原打开F环然后再氧化打开E环，而合成双酮化合物B仅仅需要氧化打开E/F环；并且合成双酮化合物A操作较为繁琐，需要重复氧化和分离才能转化较为完全，而双酮化合物B可以从diosgenin以大于70％的总产率获得；为了更加高效地合成OSW-1和pennogenin两个天然产物，田伟生等人把两条合成路线进行了整合，把易于大量制备的双酮B的衍生物化合物D转化为较难于大量制备的双酮A的衍生物化合物C(参见CN 200610025917.2) 但是，上述路线较长，操作也比较繁琐，总收率较低，不利于化合物C的大量制备。田伟生等人也报道了26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成，但是效率比较低下(参见CN 02150907.7) 26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物可以参照文献的方法脱除26-溴，得到胆甾类化合物A及其类似物(参见J.Med.Chem.，1984，27，1690；Tetra.Lett.，1994，35，935)。本专利技术从甾体皂甙元或其衍生物的16-位氧化产物出发，非常方便地制备了26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物，并可以进一步用来合成化合物A及其类似物，从而实现了合成OSW-1路线中关键化合物的量的积累。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法。本专利技术所述的26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法如下甾体皂甙元或其衍生物的16-位氧化产物1溶解在非质子性溶剂、乙酸或它们的混合溶剂中，加入溴化氢-乙酸溶液，混合物在-20℃～回流温度下搅拌0.5～24h，得到26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物2，化合物1与溴化氢的摩尔比是1∶1-10；所述的溴化氢-乙酸溶液是含1～50％溴化氢的乙酸溶液；所述的非质子性溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷(dioxane)、苯、甲苯、乙腈或它们的混合溶剂；所述的化合物1和2的结构式如下所示代表朝上或者朝下；R1为H、OH、OMOM、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OTES、OTBS、OTBDPS或者与R2成羰基；R2为H、OH、OMOM、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OTES、OTBS、OTBDPS或者与R1成羰基；R3为H或者C1～4的烃基；R4为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R5为H、OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R6为H、OH、OAc、OTMS、X或者与R7成5，6-双键或5，6-环氧；R7为H、OH、OAc、OTMS、X或者与R6成5，6-双键或5，6-环氧；其中，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，X是卤素。化合物2可以参照文献的方法合成胆甾类化合物A及其类似物(参见J.Med.Chem.，1984，27，1690；Tetra.Lett.，1994，35，935)，从而实现了合成OSW-1路线中关键化合物的量的积累。。本专利技术从甾体皂甙元或其衍生物的16-位氧化产物出发，非常方便地制备了26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物，不仅操作简便，而且适合工业化生产，比已有的方法具有很大的优越性。参照文献的方法可以方便地合成OSW-1甙元及其类似物(参见CN 02145066.8；CN 200610025917.2；CN 200610026473.4)。具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。本专利技术的化合物1a、1d、1e、1f、1g参照文献的方法合成(参见CN 02150907.7；Tetra.Lett.，1994，35，935)。实施例1 化合物1b和1c的合成 1.861g化合物1a溶于50ml无水乙醇中，加入0.411g NH4Cl(2.6eq.)和0.966g锌粉(5.0eq.)，回流0.5h，荧光点消失，反应良好。硅藻土过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤液旋干，快速柱层析分离(PE∶EA＝40∶1-10∶1)，分得化合物1b0.139g(10.0％)和化合物1c 1.314g(89.0％)。化合物1bC29H44O4；FW 472；mp 150℃；1H-NMR(CDCl3，3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类２６－溴代－１６，２２－二氧代－胆甾醇化合物的合成方法，其特征是所述的合成方法如下：在非质子性溶剂、乙酸或它们的混合溶剂中，甾体皂甙元或其衍生物的１６－位氧化产物１和溴化氢－乙酸溶液，在－２０℃～回流温度下搅拌０．５～２４ｈ，得 到２６－溴代－１６，２２－二氧代－胆甾醇化合物２，化合物１与溴化氢的摩尔比是１∶１－１０；所述的溴化氢－乙酸溶液是含１～５０％溴化氢的乙酸溶液；所述的化合物１与化合物２的结构式如下所示：＊＊＊其中，＊＊＊；＊代表朝上 或者朝下；Ｒ↑［１］为Ｈ、ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＴＨＰ、ＯＴｒ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＰｉｖ、ＯＴＥＳ、ＯＴＢＳ、ＯＴＢＤＰＳ或者与Ｒ↑［２］成羰基；Ｒ↑［２］为Ｈ、ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＴＨＰ、ＯＴｒ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＰｉｖ、ＯＴＥＳ、ＯＴＢＳ、ＯＴＢＤＰＳ或者与Ｒ↑［１］成羰基；Ｒ↑［３］为Ｈ或者Ｃ↓［１～４］的烃基；Ｒ↑［４］为ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＢｎ、ＯＰＭＢ、ＯＴＨＰ、ＯＴｒ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＰｉｖ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＢＳ或者ＯＴＢＤＰＳ；Ｒ↑［５］为Ｈ、ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＢｎ、ＯＰＭＢ、ＯＴＨＰ、ＯＴｒ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＰｉｖ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＢＳ或者ＯＴＢＤＰＳ；Ｒ↑［６］为Ｈ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＴＭＳ、Ｘ或者与Ｒ↑［７］成５，６－双键或５，６－环氧；Ｒ↑［７］为Ｈ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＴＭＳ、Ｘ或者与Ｒ↑［６］成５，６－双键或５，６－环氧；所述的ＭＯＭ是甲氧亚甲基，Ｂｎ是苄基，ＰＭＢ是对甲氧基苄基，ＴＨＰ是四氢吡喃基，Ｔｒ是三苯甲基，Ａｃ是乙酰基，Ｂｚ是苯甲酰基，Ｐｉｖ是特戊酰基，ＴＭＳ是三甲基硅基，ＴＥＳ是三乙基硅基，Ｔ ＢＳ是叔丁基二甲基硅基，ＴＢＤＰＳ是叔丁基二苯基硅基，Ｘ是卤素。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：田伟生，王静，许启海，林静容，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，上海师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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