本发明专利技术涉及一类结构新颖的２０－羟基－１６α－溴代－甾体化合物、合成方法（ａ，酰基的水解）及用途（ｂ，碎裂重排），采用２０－羟基乙酸酯－１６α－溴代甾体化合物为原料获得２０－羟基－１６α－溴代－甾体化合物，它们经过碎裂重排得到的雄甾－１６－烯－３β－醇是合成猪外激素雄甾－１６－烯－３－酮和雄甾－１６－烯－３α－醇的关键中间体，进而就可以合成这两个猪外激素。本发明专利技术的方法操作简便、试剂价格低廉、产物收率高，适合工业化生产，这种方法实现了甾体皂甙元的降解产物－孕甾醇的进一步有效利用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类结构新颖的20-羟基-16α-溴代-甾体化合物、它们的合成方法及用途。20-羟基乙酸酯-16α-溴代甾体化合物在碱性条件下水解脱除乙酰基，得到20-羟基-16α-溴代-甾体化合物；这类化合物在碱性条件下发生碎裂反应可以得到雄甾-16-烯-3β-醇，是合成猪外激素雄甾-16-烯-3-酮和雄甾-16-烯-3α-醇等甾体药物的关键中间体。
技术介绍
公猪的尿液中含有雄甾-16-烯-3-酮(1)和雄甾-16-烯-3α-醇(2)，它们是已知的两种猪外激素，可以诱导母猪的性行为，缩短发情周期，并可在人工授精时用于检测猪的配种反应，提高受胎率，在国外养猪业中已经有比较广泛的应用(中国药科大学学报，1991，22，367)。这两个化合物一般以表雄酮(3)为原料合成关键中间体雄甾-16-烯-3β-醇(4a)，然后再经过氧化或反转3-位羟基得到。目前比较常用的合成路线如下所示(Tetrahedron Lett.，1962，26，1261；药学学报，1982，17，696) 表雄酮3在工业上是以剑麻皂甙元(tigogenin)为原料降解得到的，即在高压釜中皂甙元和乙酸酐加热到200℃裂解成假甾体皂甙元，再经铬酐氧化以及消除反应和重排反应制备(J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)，生产过程中污染十分严重 a，Ac2O，200℃；b，CrO3；c，NaOAc；d，NH2OH；e，POCl3，Py；f，K2CO3，MeOH。田伟生小组发展了用双氧水降解甾体皂甙元成为孕甾醇、甾体内酯、孕甾酮和雄甾醇的方法(中国专利，ZL 96116304.6；中国专利，ZL 00127974.2；中国专利，ZL 01113196.9；中国专利，ZL 03141641.1)，新的降解方法不仅消除了经典降解方法中存在的重金属铬的环境污染问题，同时还提高了甾体皂甙元的利用度和降解产物的收率。在此基础上，发现了孕甾-3，16，20-三醇的区域选择性乙酰化溴代反应(中国专利，ZL 200610024097.5)，得到20-羟基乙酸酯-16α-溴代甾体化合物5a 文献报道，甾体-20-羟基-16-磺酸酯可以发生异裂重排得到雄甾-16-烯-3β-醇，但是产物复杂，雄甾-16-烯-3β-醇的收率较低(J.Org.Chem.，1970，35，561) Ts是对甲苯磺酰基，Ms是甲磺酰基本专利技术以化合物5a及其类似物为原料，顺利得到了一类结构新颖的20-羟基-16α-溴代-甾体化合物，然后在碱性条件下发生碎裂反应可以得到3β-羟基-甾体-16-烯(化合物4a及其类似物)。以化合物4a为原料，参考文献的方法，就可以合成猪外激素化合物1和化合物2。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类结构新颖的20-羟基-16α-溴代-甾体化合物。本专利技术的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。本专利技术的目的还提供一种上述甾体化合物的用途，这些化合物是合成猪外激素及其类似物的重要中间体。本专利技术所述的20-羟基-16α-溴代-甾体化合物的结构如下 代表朝上或者朝下；R1为OH、OAc、OMOM、OBn或者OTBDPS；R2为H、OH、Cl、Br或者R2与R3成5，6-双键；R3为H、OH、Cl、OAc或者Br；R4为H、OH、OAc或者OMOM；其中，Ac是乙酰基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基。本专利技术所述的20-羟基-16α-溴代-甾体化合物通过如下方法合成在极性溶剂中，20-羟基乙酸酯-16α-溴代甾体化合物5与碱在室温到回流温度下反应0.5-50小时，得到20-羟基-16α-溴代甾体化合物6；化合物5与碱的摩尔比为1∶0.01～20；所述的极性溶剂是醇类溶剂、丙酮、水、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙腈、DMSO、乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、异丙醇、或者它们组成的混合溶剂；所述的碱为LiOH、NaOH、KOH、MeONa、EtONa、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3或KHCO3。本专利技术所述的20-羟基-16α-溴代-甾体化合物可以用来合成猪外激素的关键中间体雄甾-16-烯-3β-醇及其类似物20-羟基-16α-溴代甾体化合物6或其溶解在有机溶剂中的溶液，在-78℃到回流温度下加入到有机溶剂与强碱的混合物中，反应0.2-24小时，得到雄甾-16-烯-3β-醇4；化合物4与强碱的摩尔比为1∶0.5～50；所述的有机溶剂是醇类溶剂、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DME)、二甲基亚砜(DMSO)或者它们的混合物；所述的强碱为氢化钾(KH)、氢化钠(NaH)、氨基钠(NaNH2)、氨基锂(LiNH2)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、甲基锂(MeLi)、正丁基锂(n-BuLi)、仲丁基锂(s-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、甲醇钠(MeONa)、乙醇钠(EtONa)或者叔丁醇钾(t-BuOK)。上述反应中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇(t-BuOH)、二甘醇、丙三醇或者它们的混合物；所述的化合物4～6的结构式如下所示 其中 、R1～R4的定义如前所述，Ac是乙酰基。本专利技术具有如下优点1.以甾体皂甙元为基本原料，通过降解、溴代、脱除乙酰基和碎裂反应得到了合成猪外激素的关键中间体雄甾-16-烯-3β-醇。这种合成策略利用了甾体皂甙元新的降解方法，避免了铬酐降解的污染严重的问题。2.本专利技术合成雄甾-16-烯-3β-醇的方法操作简便、试剂价格低廉、产物收率高。具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。本专利技术的化合物5a、5d、5e、5g、5h参照文献的方法合成(中国专利，ZL200610024097.5)；以化合物4a为原料，参照文献的方法可以合成猪外激素雄甾-16-烯-3-酮和雄甾-16-烯-3α-醇(Tetrahedron Lett.，1962，26，1261；药学学报，1982，17，696)。实施例1化合物6a的合成 称取500mg化合物5a溶于适量MeOH，加入429mg(3eq.)K2CO3进行水解反应，43℃反应10小时。浓缩近干，乙酸乙酯收集残留物，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，静置30min，过滤，旋蒸乙酸乙酯，柱层析分得178mg化合物6a(89.2％)。化合物6a，mp 168℃，25D+9.2(c 0.765，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.63(s，3H，18-H)，0.85(s，3H，19-H)，3.33(m，1H，3-H)3.74(m，1H，20-H)，4.42(m，1H，16-H)；IR ν3415，2921，2847，1442，1372，1041cm-1；元素分析计算值C25H39O4BrC 63.15，H 8.83；实测值C 63.36，H 8.47. 实施例2化合物6d的合成 称取500mg化合物5d溶于10mL E本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类２０－羟基－１６α－溴代－甾体化合物，其特征是具有如下结构：＊＊＊，＊代表朝上或者朝下；Ｒ↑［１］为ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭＯＭ、ＯＢｎ或者ＯＴＢＤＰＳ；Ｒ↑［２］为Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ或者Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］成５，６－双键；Ｒ↑［３］为Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＡｃ或者Ｂｒ；Ｒ↑［４］为Ｈ、ＯＨ、ＯＡｃ或者ＯＭＯＭ；其中，Ａｃ是乙酰基，ＴＢＤＰＳ是叔丁基二苯基硅基，ＭＯＭ是甲氧亚甲基，Ｂｎ是苄基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：田伟生，周南琰，许启海，林静容，李伯玉，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，上海师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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