一种合成2-甲氧基雌二醇的方法技术

本发明专利技术属有机化学和药物合成领域，涉及一种２－甲氧基雌二醇的合成方法。本发明专利技术采用雌二醇为起始原料，经醋酐／醋酸盐为试剂酰化反应，以石油醚∶丙酮２０∶１为跟踪重排的ＴＬＣ展开剂，相转移法苄醚保护，Ｂａｅｙｅｒ－Ｖｉｌｌｉｇｅｒ插氧反应，一步法２－，１７－双乙酰氧基水解－２－位甲醚化，浓盐酸３－位脱保护，６步反应制备目标化合物２－甲氧基雌二醇。本发明专利技术反应条件温和、简便易进行，试剂廉价易得，反应完全，且时间缩短，后处理简单，收率和产物纯度提高，同时节省试剂，降低成本；有工业规模化生产前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属有机化学及药物合成领域，具体涉及化合物2-甲氧基雌二醇的合成 方法。血管新生(Angiogenesis)在肿瘤的生成、浸润以及转移过程中起着非常关键 的作用，肿瘤组织较正常组织富含血管，血管为肿瘤组织提供其生长必需的营养 成分和氧。对普通成年人而言，除了一些特殊的生理需求，如女性的生殖系统、 组织损伤或缺氧以外，脉管系统的内皮细胞通常是相对静止的，在体内这些内皮 细胞可以存活超过1000多天。因此，20世纪70年代Judah Folkman提出了肿瘤生 长依赖于新生血管的理论，并提出通过抑制血管生长、切断营养供给而达到抑制 和消除肿瘤的设想。2-甲氧基雌二醇(2-Methoxyestradio1， 2-ME)是20世纪70年代研究雌激素 代谢过程中发现的代谢产物。近期国外有研究对其药理作用进行了报道，发现 2-甲氧基雌二醇能扰乱微血管的生成，包括刺激活化蛋白激酶信号和调节Fas蛋 白表达，诱导内皮细胞的凋亡和抑制新生血管生成，是一种很好的新生血管形成 抑制剂。进一步研究表明它可用来治疗多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌等疾病， 具有广谱抗肿瘤作用，同时该化合物不依赖雌激素受体，无雌激素作用。由于其 本身即为人体内源性的活性代谢产物而在临床上表现出的低毒性，因此2-甲氧 基雌二醇作为新兴的肿瘤化学治疗药物具有非常优势的前景。国外有关机构正将 其作为新药积极开发，据知，目前有十多个国家针对肿瘤治疗正在进行临床研究， 并分别进入I或II期临床试验(尸tomwcoAera;^，2003,23， 165)。现有技术有多篇文献报道了不同的的2-ME合成方法。有文献(F"由w"m've"办
技术介绍
Journal of Medical Science 2003， 30， 494)报道雌二醇经2-位溴代，甲氧基取代 溴得到2-ME的合成方法。然而溴代对2-和4-的选择性较差，多生成以4-溴代为 主的混合产物，2-溴产物收率低且分离纯化困难。因而对于规模的应用仍受到很 大限制。文献(&ero/A， 2002， 67， 1065)报道以雌二醇为起始原料，通过2-乙酰化再 进一步合成2—甲氧基的合成路线(Scheme 1)。该法共7步反应在醋酐/吡啶 条件下进行酰化得到双乙酰化产物2a，然后在ZrCl4催化下发生2-位乙酰基重排， 得到2-乙酰基-l,3,5(10)-三烯-3，17卩-雌二醇17-乙酸酯3a。 DMF为溶剂，K2C03 条件下与溴苄反应得到3-苄氧基保护产物4a。间氯过苯甲酸作为过酸， Baeyer-Villiger氧重排反应后得到3-苄氧基-l,3,5(10)-三烯-2-17p-雌二醇-双羟基 双乙酸酯5a。再在NaOH/MeOH/H20条件下脱去乙酰基得到6a，使用 Me2S(VLiOH'H20/THF 2-酚羟基选择性甲醚化得到3-苄氧基-1，3,5(10)-三烯-2-甲氧基-17P-雌二醇7a。最后通过钯碳催化氢化脱去3-苄基得到目标-2-甲氧基 -np-雌二醇8a。<formula>formula see original document page 6</formula>Scheme 1上述合成路线操作时发现还存在以下缺陷: 1. 由la合成2a步骤中，文献报道使用大量吡啶为溶剂，对环境污染影响 较大，并需要16小时才能完成，耗时长。2. 由2a合成3a步骤中，文献报道所使用的TLC展开剂(1%丙酮/(:112(:12)， 难以区别底物与产物斑点，易造成反应终点难以控制，影响中间体质量 以及后续反应。3. 由3a合成4a步骤中，原文献报道使用大量DMF为反应溶剂，后处理 水析后的DMF难以回收利用，不利于环境保护，反应中需要两次加入 溴苄/无水碳酸钠，长时间保持6(TC加热反应才能完全反应，耗能大且 难以控制，操作复杂。4. 由5a合成7a步骤中，文献需在氢氧化钠溶液/乙醇条件下进行水解，分 离中间体6a后在S04(CH3)2/THF/LiOH.H20下进行2-位甲醚化，两步反 应得到7a。水解步骤中需补加氢氧化钠才能使反应完全，并且使用了非 常规的氢氧化锂为碱试剂。5. 由7a合成8a步骤中，文献使用贵金属钯碳为催化剂需加压氢化脱除3-位苄基。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种合成2-甲氧基雌二醇的 方法。本专利技术按Scheme 2.的路线，采用雌二醇为起始原料，经醋酐/醋酸盐为试剂 酰化反应，以石油醚丙酮20: 1为跟踪重排的TLC展开剂，相转移法苄醚保 护，Baeyer-Villiger插氧反应， 一步法2-，17-双乙酰氧基水解—2-位甲醚化，浓盐 酸3-位脱保护，6步反应制备目标化合物2-甲氧基雌二醇。本专利技术方法在Ac20/NaAc或KAc条件下回流30分钟得到化合物2a;用石 油醚丙酮=20: 1展开剂跟踪Fries重排反应得到中间体3a;采用相转移法 TEBA/CH2Cl2/NaOH或KOH(aq.)条件下与BnBr室温搅拌反应得到化合物4a; Baeyer-Villiger插氧反应后在减压除去乙醇，不分离2-， 17-二醇中间体直接在 NaOH/TEBA/CH2Cl2/S04(CH3)2室温搅拌1小时得到2-甲氧基中间体7a;最后在 盐酸/甲醇/室温条件下脱苄醚共6步反应得到目标化合物2-甲氧基雌二醇8a。 <formula>formula see original document page 8</formula>a: AczO / NaOAc b: ZrCI4 /CH2CI2 c: PhCH2Br/CH2CI2/TEBAd:MCPBA / Ka2HP04/CH2CI2 e:NaOH/C2H5OH;Me2S04/CH2CI2/H2On"EBA f:CH3OH/HCIScheme 2.本专利技术方法通过下述步骤进行1按式I由la合成2a，采用醋酐/醋酸钠，回流搅拌30分钟，反应完全； 所述步骤中简化了现有技术的繁琐操作，将反应时间从16h縮短至30min;反应 收率近定量；2.按式II由2a合成3a,用石油醚丙酮=20: 1作为跟踪合成化合物3a 反应进展的薄层色谱展开剂，能有效的将底物斑点(R^0.27)与产物斑点(RfKU8) 分离，便于观察反应完全与否；<formula>formula see original document page 9</formula>(n)3.按式III由3a合成4a，采用相转移剂TEBA在碳酸盐水溶液及二氯甲垸 介质中，室温反应72小时，反应完全，且TLC(苯丙酮=30: 2)显示产物非常 纯净，收率为86.93%;<formula>formula see original document page 9</formula>(III)4a4.按式IV由5a合成7a，采用NaOH/C2H5OH回流水解2-位和17-位乙酸酯，1小时即反应完全，减压除去乙醇，不分离2，17-二醇中间体直接在NaOH/TEBA/CH2Cl2/S04(CH3)2室温搅拌进行2-甲氧基化，1小时，反应完全，两步反应合并一步完成，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成２－甲氧基雌二醇的方法，其特征是采用雌二醇为起始原料，经醋酐／醋酸盐为试剂酰化反应，以石油醚∶丙酮２０∶１为跟踪重排的ＴＬＣ展开剂，相转移法苄醚保护，Ｂａｅｙｅｒ－Ｖｉｌｌｉｇｅｒ插氧反应，一步法２－，１７－双乙酰氧基水解－２－位甲醚化，盐酸３－位脱保护共６步反应制备目标化合物２－甲氧基雌二醇；反应路线为：　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：夏鹏，蒋皓，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]