抗肿瘤药物组合物,其制备方法和其应用技术

抗肿瘤药物组合物，其中含有治疗有效量的结构式所示的化合物环苏黄杨宁Ｍ和药学上可接受的载体，其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法和其应用的制作方法
本专利技术涉及一种以三萜生物碱化合物环苏黄杨宁M为 活性成分的药物组合物，以及它的制备方法及其在治疗肿瘤疾病中的 应用。
技术介绍
据中药大辞典记载中药黄杨性平，味苦，无毒。功 用主治祛风湿，理气，止痛，治风湿疼痛，胸腹胀气，牙痛，疼痛， 跌打损伤。《本草纲目》记载黄杨木具有祛风除湿、行气活血的作用。 黄杨木粉是民间流传治疗心病的有效药物。环维黄杨星D(Cyclovirobuxinum D)系从黄丰汤禾斗t直物^j、卩十黄丰汤(5zaz^附z'cro/ /^〃a Sieb.etZucc.)及其同属植物中提取的一种生物碱，亦称黄杨宁、环常 绿黄杨碱D、黄杨碱等，化学结构属三萜生物碱。环维黄杨星D主 要用于治疗气滞血瘀所致的胸痹心痛、脉结代、冠心病、心律失常者。 现代药理研究显示环维黄杨星D有保护神经元、抗心律失常及心 肌缺血等作用。临床上，对缺血性心脏病、心律失常等均具有较好的 作用，是我国成功研制的一种治疗心血管疾病的新药。多年的临床应 用显示，环维黄杨星D对多种心律失常、心绞痛、冠心病、心功能 不全等具有良好的疗效，并被收录于《中国药典)2000年版一部。环维黄杨星D作为一种非苷类强心药服用药时安全性较大，且长 期应用毒副作用低，这些都预示着这种从天然植物中提取的新药有着良好的应用前景。目前有关环维黄杨星D心血管药理作用的系统研究，如钙增敏作用、消除心肌肥大作用、对抗心肌缺血的治疗机理、 对肾素一血管紧张素系统的影响等等，有待进一步深入研究。黄杨木中生物碱一般对心绞痛、心律失常、心功能不全有较好的 作用。现有技术中未见有黄杨三萜生物碱抗肿瘤活性的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以三萜生物碱化合物环苏黄杨宁M为活性成分的药物组合物，以及它的制备方法及其在治疗肿 瘤疾病中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案 ，其中含有治疗有效量的结构式所示的化合物 环苏黄杨宁M和药学上可接受的载体，HCH2 。上述药物组合物的制备方法，采集小叶黄杨万^^.""'^0尸/^//"的地上部分，粉碎后用70%丙酮常温渗漉提取3-4次，每次l-2天，合 并提取液，减压浓縮至无丙酮蒸出，得到浸膏；所得浸膏加一定量的H3C酸水稀释并调pH值为2-3，用乙酸乙酯萃取2-3次，得到非生物碱部 分；酸水液碱化至pH为9-10，用氯仿萃取2-3次得到总生物碱部分； 氯仿部分在常压硅胶柱上柱层析，用氯仿-甲醇梯度洗脱进行粗分， 用TLC检测，得到4-6个部分.氯仿-甲醇(50:1)部分再用石油醚-丙酮(石油醚-乙酸乙酯)梯度洗脱，洗脱得到化合物环苏黄杨宁M， 再加入药学上可接受的载体即可。更具体地制备方法为取小叶黄杨地上部分，粉碎后用70%丙酮 常温渗漉提取3次，每次2天；合并提取液，减压浓縮至无丙酮蒸出， 得到浸膏，加酸水稀释调pH-2，分别用3000ml乙酸乙酯萃取3次， 得到非生物碱部分；酸水液碱化至pHHO，用氯仿萃取3次得到生物 碱部分；氯仿萃取拌硅胶在常压硅胶柱上柱层析，氯仿-甲醇(100:0, 50:1,20:1,10:1,2:1)梯度洗脱，用TLC检测，得到5个部分Fr.l-Fr.5; 取Fr.2部分经硅胶柱层次石油醚-丙酮(20:1, 5:1)得到Fr.2丄Fr.2.2 两个组分；Fr.2.1经继续上硅胶柱用石油醚-丙酮(40:l , 20: 1， 10: l)梯度洗脱，得到石油醚-丙酮(20: 1)洗脱液洗脱得到部分浓縮后 分离纯化，并用Sephadex LH-20进一步纯化得到环苏黄杨宁M，再 加入药学上可接受的载体即可。本专利技术的药物组合物含有治疗有效量的化合物环苏黄杨宁M为 活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的化合物和组合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。尤其 是用于制备治疗肝癌和白血病的药物。上文所述的的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂 如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油； 崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面 活性剂如十六垸醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、 硬脂酸钙和镁、以及和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它 辅剂如香味剂、甜味剂等。本专利技术化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃 外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成 常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或 油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将 其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊 和注射剂。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生 产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成 所需的剂型。本专利技术的药物组合物优选含有重量比为0.1% 99.5%的活性成分， 最优选含有重量比为0.5%~95%的活性成分。本专利技术化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所 治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01-10 mg/kg体重，优选0.1 5mg/kg体重。可以一次或多次施用。具体实施例方式下面结合本专利技术的实施例进一步来说明本专利技术的实质性内容，但 不以此来限定本专利技术。实施例l:化合物环苏黄杨宁M的制备及其特征取小叶黄杨5ums.m/crap/^/a地上部分14Kg，粉碎后用70%丙酮 常温渗漉提取3次，每次2天；合并提取液，减压浓縮至无丙酮蒸出， 得到浸膏800g，加酸水3000ml稀释调pH-2，分别用3000ml乙酸乙酯 萃取3次，得到非生物碱部分。酸水液碱化至pH-lO，用3000ml氯仿 萃取3次得到生物碱部分135 g。氯仿萃取(135 g)拌硅胶180 g在常 压硅胶柱(硅胶400g)上柱层析，氯仿-甲醇(100:0,50:1,20:1,10:1, 2:1)梯度洗脱，用TLC检观U，得至ij5个部分(Fr.l-Fr.5)。 Fr.2(18 g)硅 胶柱层次石油醚-丙酮(20:1 ， 5:1)得到Fr.2.1， Fr.2.2两个组分。 Fr.2.1(4g)经继续上硅胶柱用石油醚-丙酮(40:l ,20: 1， 10: l)梯度 洗脱，得到石油醚-丙酮(20: 1)洗脱液洗脱得到部分浓缩后分离 纯化，并用Sephadex LH-20进一步纯化得到化合物环苏黄杨宁M (BM-8)纯品，重约13mg。BM-8化合物的结构表征.-BM-8化合物C24H35NO，无色针晶(丙酮)，UV(MeOH) Xmax (log e) 243(3.2) mn。质谱EI-MS m/z: 353 (M+)， 71， 58。氢核磁共振谱数据S (ppm， CDCB， 500MHz):2.86 (dd， /=4， 11.6， H-3)， 0.10, 0.35 (dd， 《/=4.4， H-19), 0.94 (s， 18-CH3)， 1.29 (s， 32-CH3)， 2.46 (s， N-CH3)， 1.80 (d，声7,6， 21-CH3)，6.53 (q， /=7.6， H隱20)， 4.57 (s， H本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗肿瘤药物组合物，其中含有治疗有效量的结构式所示的化合物环苏黄杨宁Ｍ和药学上可接受的载体，　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邱明华，闫玉鑫，张雁丽，卿晨，张长芹，周琳，孙赟，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]