本发明专利技术涉及一种螺［（５β，６β，１５β，１６β－二亚甲基－雄甾－１４β－氢－５，７－二烯－３－酮）－１７α－２′－（１′－氧－环戊烷－５′－酮）］及其合成方法。该化合物的结构式为右式，本发明专利技术从廉价易得的去氢表雄酮１开始，经八步反应完全可以得到目标产物屈螺酮的１４位氢翻转的产物，即屈螺酮的Ｃ↓［１４］β－Ｈ异构体，该异构体与屈螺酮在结构上唯一的差别仅在于前者的１４－Ｈ是β构型，后者的１４－Ｈ是α构型。由于屈螺酮的Ｃ↓［１４］β－Ｈ异构体及合成方法至今还未见文献报道，因此本发明专利技术的屈螺酮的Ｃ↓［１４］β－Ｈ异构体有可能成为与屈螺酮具有同等药效的新药，具有较高的开发价值。且为屈螺酮的合成提供新的策略。
【技术实现步骤摘要】
,6β,15β,16β-二亚甲基-雄甾-14β-氢-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷 ...的制作方法
本专利技术涉及一种甾族化合物及其合成方法，特别是螺[(5 e, 6 e, 15 e ， 16 p - 二亚甲基-雄甾-14 e -氢-5, 7-二烯-3-酮)-17 cc -2'-(1'-氧-环戊烷-5'-酮)]及其合成方法。
技术介绍
甾族化合物是广泛存在于生物体组织内的一类重要的天然有机化合物，甾醇，维生素D，胆汁酸，许多性激素，肾上腺皮质激素，某些致癌烃，甾族皂素以及甾族生物碱等均属此类。业己发现许多甾族化合物具有十分重要的生理作用，因此甾体化学 很自然成为医疗与制药工业中至为引人瞩目的领域。很多甾族化合物具有特殊生理效 能。例如，激素、维生素、毒素和药物等是重要的生物调节剂。屈螺酮(DRSP)由17a螺甾内酯衍生而来，其生化和药理性能与天然的孕激素十 分相似，是一种具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性的新型全成孕酮。屈螺酮与盐皮质 激素受体有高度的亲和力，因而具有抗盐皮质激素的作用，能防止体重增加。(W. Oelkers， Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review, Mo/Ce//￡wfoOT'"ofog,2004, 217(1-2): 255-261)其抗雄激素作用，减弱了皮 脂腺活性，抑制不良反应如痤疮。含屈螺酮3mg与炔雌醇(EE) 0.03mg配伍的单相 口服避孕药在欧洲已经上市，商品名为Yasmin (德国先灵公司生产)，是一种新型、低 剂量、单向口服避孕药。DRSP无论单独或与炔雌醇(EE)联合应用均有拮抗醛固酮 的作用。文献报道的合成方法主要有三条路线(US:4129564,1978;US:4614616,1986; US:6121465,2000;WO:9806738,1998;GB:1550568,1979;DE:3626838,1988)，不足之处都是不能利用国产原料进行合成，关键中间体3P-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-酮需要由发酵的方法制备，引入17螺内酯的试剂国内也不能进行生产。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种螺[(5 e ， 6 e ， is p , 16 e - 二亚甲基-雄甾-14 e -氢-5, 7-二烯-3-酮)-17 a -2'-(1，-氧-环戊垸-5'-酮)]. 本专利技术的目的之二在于提供该化合物的合成方法。为达到上述目的，本专利技术方法采用了的反应路线为:一种上述的螺的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤 a. 将去氢表雄酮和溴化铜按l: (2.5 3.5)的摩尔比溶于甲醇中，回流反应 6 24小时；趁热过滤，滤液去除溶剂甲醇后加入水和二氯甲烷，振荡后静置 分层；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再用乙酸乙酯重结晶得白色针状固体16 a -溴-3 0 -羟基-雄甾-5-烯-17-酮；b. 惰性气氛下，将上述的16 a-溴-3P-羟基-雄甾-5-烯-17-酮和溴化锂按1: (4.5 5.5)的摩尔比溶于氮，氮-二甲基乙酰胺中，碳酸锂(中和脱下的溴化氢，溴化锂碳酸锂=1 1.5);回流4-18小时；冷却后的反应物溶液用醋酸 溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠溶液洗，再用饱和氯化钠溶液 洗，无水硫酸镁干燥，过滤后除去滤液中的溶剂，得棕红色粘稠物，该粘稠物 用甲醇重结晶得白色晶体3 0 -羟基-雄甾-14 e -氢-5， 16-二烯-17-酮；c. 惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，搅拌至无 气泡冒出，其中氢化钠和碘化三甲基锍的摩尔比为1: (1 1.5)，生成三 甲基锍叶立德，再加入上述的3 e -羟基-雄甾-14 e -氢-5, 16-二烯-17-酮， 3 0-羟基-雄甾-14 0-氢-5, 16-二烯-17-酮和三甲基锍叶立德的摩尔比为 1: (1.1 1.5)，搅拌反应4-12小时；加水并用乙酸乙酯萃取，有机层用 无水硫酸镁千燥，过滤后，除去滤液中的溶剂得粗产物，该粗产物通过柱层析分离得到白色固体3e-羟基-i5e, 16e-亚甲基-雄甾-i4e -氢-5-烯-17-酮；d. 惰性气氛下，将3-溴丙醛二甲基縮醛的四氢呋喃溶液缓慢滴加到镁片和几 颗催化量的碘粒(溶液的颜色呈现红色即可，引发了以后褪色)中，镁片 和3-溴丙醛二甲基縮醛的摩尔比为1: (1.1 1.5)，当碘粒的颜色褪去 时开始搅拌，滴加完毕后再反应40分钟，得溴化镁丙醛二甲基縮醛；再加 入上述的3 P -羟基-15 0 , 16 0 -亚甲基-雄甾-14 e -氢-5-烯-17-酮的四氢 呋喃溶液，其中3P-羟基-亚甲基-雄甾-14P-氢-5-烯-17-酮 (4)和溴化镁丙醛二甲基缩醛的摩尔比为1: (2.5 4.5)，室温反应12 小时；用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用碳酸钾 干燥过夜，过滤后除去滤液中的溶剂，经碱性氧化铝柱层析，得白色固体 150,160-亚甲基-14P-氢-3e，17-二羟基-17-(3， ，3' -二甲氧基)丙基 -雄甾-5-烯；e. 在上述的15e， 16 0-亚甲基-14 0-氢-3e, 17-二羟基-17-(3， ，3， -二甲 氧基)丙基-雄甾-5-烯(5)和环己酮(是负氢的接收体，并且环己酮和15 e，16e-亚甲基-14P-氢-3 0,17-二羟基-17-(3， ，3， -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(5) 摩尔比1: 1 1: 1.5)的甲苯溶液中，滴加异J^H—铝的甲苯溶液，其中15P，亚甲基-氢-3P， 17-二羟基-17-(3' ，3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(5)和异丙醇铝摩尔比为1: (0. 5 1);溶液快蒸干的时候停反应，反应物溶液冷却后用乙醚稀释，再加入饱和的酒石酸 钾钠水溶液，分出有机层，除去有机层中的溶剂，剩余物再经水蒸汽蒸馏， 再用二氯甲垸萃取，有机层用碳酸钾干燥过夜，过滤后去除滤液中的溶剂得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体16f3-亚甲基-14P-氢-17-羟基-17-(3， ，3' -二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮；f. 在上述的15P,亚甲基-氢-17-羟基-17-(3， ，3' -二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯-3-酮的丙酮溶液中，滴加Jones试剂(13.3g三氧化铬和 11.5ml浓硫酸混合后，小心用水稀释到50ml)(常见的实验室自配试剂)， 15P,16e-亚甲基-14 0-氢-17-羟基-17-(3' ,3' -二甲氧基)丙基-雄甾 -5-烯-3-酮和Jones试剂(以三氧化铬计算)摩尔比为1: (3. 5 4. 5); 滴加完毕后立即加入甲醇淬灭反应；反应混合物加入乙酸乙酯稀释，再分 别用饱和醋酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤后除去滤液中的溶剂的粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体 螺;g. 将上述的螺和四氯苯醌按l: (1 1.5)的摩尔比溶于 叔丁醇中，回流4 10小时；去除溶剂后用二氯甲烷溶解，再依次用水、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种螺［（５β，６β，１５β，１６β－二亚甲基－雄甾－１４β－氢－５，７－二烯－３－酮）－１７α－２’－（１’－氧－环戊烷－５’－酮）］，其特征在于该化合物的结构为：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郝健，姚尚清，万文，蒋海珍，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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