3-O-(3’,3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸的药物盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备３－Ｏ－（３′，３′－二甲基琥珀酰基）桦木酸（“ＤＳＢ”）的新方法。本发明专利技术还涉及使用包含根据本发明专利技术的方法制备的ＤＳＢ盐形式的药物组合物治疗ＨＩ　Ｖ和相关疾病的方法。本发明专利技术进一步涉及含有用本发明专利技术的方法制得的ＤＳＢ盐的药物组合物的剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸的药物盐的制备方法
本专利技术涉及用于制备3-^"(3\ 3'-二甲基琥珀酰基)桦 木酸("3-^"3'， 3'-DSB")的新方法。本专利技术还涉及使用依照本专利技术 的方法所制备的含有3-^"3'， 3'-DSB盐形式的药物组合物治疗HIV和 相关疾病的方法。本专利技术进一步涉及用本专利技术的方法制得的含有 3-6^3'， 3'-DSB盐的药物组合物的剂型。相关技术 人免疫缺陷病毒(HIV)是慢病毒中的一种，属逆转录 病毒的一个亚科。HIV感染并入侵免疫系统的细胞；它破坏人体免疫 系统并使病人易感于机会性感染和新生物。免疫缺陷似乎是渐进并且 不可逆的，在几年内具有接近100%的高死亡率。 HIV-1对于T4淋巴细胞来说是取食的和细胞病变的，T4 淋巴细胞是表达细胞表面分化抗原CD4的免疫系统细胞，也已知为 OKT4、 T4和leu3。病毒嗜亲性归因于病毒的包封糖蛋白gpl20和细 胞表面CD4分子之间的相互作用 (Dalgleish等人，iVa&re 312:763-767， 1984)。这些相互作用不仅介导了 HIV的易感细胞的感 染，并且还是感染的和未感染的T细胞的病毒诱导的融合的原因。这 种细胞融合导致巨大多核合胞体的生成、细胞死亡和在AIDS病人体内 CD4细胞的渐进性耗尽。这些事件导致HIV诱导的免疫抑制以及随后的多种后遗症、机会性感染和新生物。 除CD4+T细胞外，HIV的宿主范围包括单核吞噬细胞镨 系(上述Dalgleish等)，包括血单核细胞、组织巨噬细胞、皮肤的 朗格汉斯细胞和淋巴结内的树突网状细胞。HIV也是亲神经的，能够 感染中枢神经系统中的单核细胞和巨噬细胞，导致严重的神经系统的 损伤。巨噬细胞/单核细胞是HIV的一种主要贮存宿主。它们可以与携 有CD4的T细胞相互作用和融合，引起T细胞衰竭从而促成AIDS的发 病。治疗HIV-1的药物的发展已经取得了显著的进展。HIV 的治疗剂可以包括但不限于AZT、 3TC、 ddC、 d4T、 ddl、替诺福韦、 阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、 印地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、以及阿扎那韦中的至少 一种，或任何其他抗逆转录病毒的药物或抗体彼此互相结合，或与一 种基于生物学的治疗相关联，例如像gp41衍生的多肽恩夫韦地 (FUZE0N; Trimeris-Roche )，或可溶性的CD4、 CD4的抗体、和CD4 或抗-CD4的共辄物，或者另外在此列出的。这些药物的组合是特别有 效的并且能够将血浆中病毒RNA的浓度减少到不可检测的浓度，并且 能够减緩病毒抵抗力的发展，从而使病人的健康状况和寿命有所改善。虽然有这些进步，当前可供使用的药物服用法仍然有问 题。很多药物呈现出严重的毒性，有其他副作用(例如，脂肪的重新 分配)，或要求复杂给药方案，这减少了顺应性并因此限制了疗效。 即使在联合疗法时在延长的期间内经常出现HIV的抗性林。这些药物 的高成本也是它们广泛应用的一个限制，尤其是在发达国家之外。为防止这些情况，仍然存在开发额外药物的一种主要需 求。理想地是，这些药物将会耙向病毒生命周期中的不同阶段，增加用于联合治疗的武器库，并且表现出最小的毒性，而且要有较低的制 造成本。桦木酸衍生物，包括3-^(3， ，3， -二曱基戊二酰基) 桦木酸和3-^(3， ，3， -二甲基琥珀酰基)桦木酸，已知具有抗HIV活 性(美国专利号5，679，828 )。美国专利号5, 679， 828提及一种合成 方法，生产了 70%的3-^~(3， ，3， -二甲基琥珀酰基)桦木酸。 Kashiwada， Y.，等人(/. #e《39:1016-1017 (1996))提及在4-(乂^二甲氨基)吡啶和吡啶存在下，桦木酸与2，2-二甲基琥珀酸酐反应生成两种区域异构体的一个混和物3-^(3， ，3， -二甲基琥珀酰基)桦木酸("3-^3: 3'-DSB，，)和3-^~(2， ，2， -二 曱基琥珀酰基)桦木酸("3-^"2'， 2'-DSB" )。 Kashiwada， Y.等人提 及3-^3' ， 3' -DSB的ECs。值比3-^2' ， 2' -DSB的值低大约四个数量级。 美国专利号6， 172， 110提及包括一个3-^酰基和一个 ( ) 28-^酰基部分的一些桦木醇衍生物。美国专利申请号10/870,555 (通过美国专利申请号 10/670， 797要求美国临时专利申请号60/413， 451的优先权)提及单 酰化的桦木酸衍生物。 Pokrovskii等提及桦木醇的3-位碳与琥珀酸酐或一种 琥珀酸衍生物的酯化产生了 一种能够抑制HIV-1活性的化合物 (Pokrovskii， A. G. et al.， ^wc力/ . 美国专利申请号11/081， 802提及3-^"3'， 3'-DSB的#-甲基-D-葡糖胺和碱金属盐的形式。 美国专利申请号11/401， 960提及3-W ， 3'-DSB的^ 甲基-D-葡糖胺("NMG")的结晶的多晶型。虽然有这些进步，制备3-^"3'， 3'-DSB的方法通常生成 起始材料和这两种区域异构体3-^"3'，3'-DSB和3-^2'，2'-DSB的 一个混和物。在一些方法中，3-^"3',3'-DSB的区域异构体的純度相 对于3-^2'， 2'-DSB要低大约80%。为了使3-^3'， 3'-DSB适合于药 物组合物的中等或大规模生产，对于一些合成方法保持了 一种长期感 觉到的需求，这些合成方法增加3-< "3、 3'-DSB相对于3-W，2'-DSB 的区域异构体产率而无需额外的纯化步骤。因此， 一种新制备具有至 少大约85%的区域异构体纯度的3-^3'， 3'-DSB的方法保持着一种长 期感觉到的需求。 —种生产相对于3-^"2'， 2'-DSB的区域异构体纯度至少 为85%的3-^3'， 3'-DSB的方法将会满足药学领域中的一种长期感觉 到的需求。 —种生产相对于3-^ "2'， 2'-DSB的区域异构体纯度至少 为大约90%的3-^3'，3'-DSB的方法将会满足在此领域中的一种进一 步的长期感觉到的需求。 —种生产相对于起始材料桦木酸的纯度至少约90%的 3-少(二甲基琥珀酰基)-桦木酸的方法将会满足在此领域中的一种进 一步的长期感觉到的需求。 —种生产相对于起始材料桦木酸的纯度至少约95%的 3-少(二甲基琥珀酰基)-桦木酸的方法将会满足在此领域中的一种进 一步的长期感觉到的需求。 —种生产相对于起始材料桦木酸的纯度至少约为99% 的3-^(二甲基琥珀酰基)-桦木酸的方法将会满足在此领域中的一种 进一步的长期感觉到的需求。专利技术概述本专利技术的一个具体实施方案涉及一种制备区域异构体 纯度至少约为85%的3-^"3、 3'-DSB的改进的方法。本专利技术的另一个 实施方案涉及一 种制备区域异构体纯度至少约为90%的 3-^"3'，3'-DSB的改进的方法。本专利技术的方法包括在一种合适的溶剂 存在下使DMSA与桦木酸的一种盐发生反应。在另一方面，本专利技术涉及一种生产相对于起始材料桦木 酸的纯度至少约为90%的3-O"(二甲基琥本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以高于３－Ｏ－（２′，２′－二甲基琥珀酰基）桦木酸的产率区域选择性地制备３－Ｏ－（３′，３′－二甲基琥珀酰基）桦木酸的方法，该方法包括在一种合适的碱的存在下使２，２－二甲基琥珀酸酐与桦木酸反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C亨普，A豪斯赫尔，TJ尼茨，R斯瓦林根，
申请(专利权)人：帕纳克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]