化合物在制备治疗胰腺癌的药物中的用途制造技术

已知的抗肿瘤化合物ＣＮＤＡＣ的Ｎ↑［４］衍生物在胰腺癌的治疗中是有用的，尤其是作为辅助治疗并且尤其是长期给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及癌症治疗领域。更具体地，本专利技术是关于使用通过在N4位酰化以不受胞苷脱氨基酶作用的胞苷类似物来治疗胰腺癌。
技术介绍
胰管腺癌是最致命的人恶性肿瘤之一，只在美国每年就有超过30,000人因其死亡。在诊断上，由于局部重病或远端转移的存在，只有10％～15％的这些癌症被典型地发现是可以切除的。当前，在治疗重症胰腺癌中最常用的策略是用吉西他宾治疗，它是诱导人胰腺癌细胞的凋亡并且能够抑制肿瘤生长和进展的静脉内给药2’-脱氧胞苷核苷类似物。尽管最大限度的药物或外科手术治疗，然而胰管腺癌病人的治疗结果很不好；一组该病病人的半数存活期小于21个月。很清楚需要有新的有效的治疗策略来与这一致命的疾病作斗争。最近，一种新的核苷类似物CS-682被说明并且在几个皮下植入的实体瘤异种移植物中显示出具有有效的抗肿瘤活性(Kaneko，M.，等，Proc.Amer.AIssoc.Cancer Res.(1997)38679)。CS-682是口服给药的(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4-棕榈酰基衍生物，一种2’-脱氧胞苷类似物，其抗肿瘤作用被认为是由于其抑制DNA聚合酶和通过在DNA链上引入活性代谢物而诱导DNA自身-链断裂的能力(Hanaoka，K.，等，Int.J.Cancer(1999)82226-236)。口服CS-682已被表明在包括胃、肺、结肠和乳腺的几种肿瘤细胞株上显示出比它的母体化合物更有效的细胞毒活性。CS-682效果的先前研究主要表明了该药物在体外细胞培养中和非转移皮下异种移植物模型中的有效性。只有一个现有研究说明了CS-682对肝转移的效果(Wu，M.，等，Cancer Res.(2003)63(10)2477-82)。CS-682对胰腺癌的效果还未知。
技术实现思路
已经发现CS-682和同样被保护的CNDAC类似物在长期控制和抑制胰腺癌中是有效的。这作为一种辅助治疗是尤其重要的，即作为一种长期慢性治疗来补充外科手术、化学治疗或放射治疗对肿瘤的原发去除。因此，在一方面，本专利技术涉及治疗患者胰腺癌的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予抑制或预防所述癌症增殖的有效量的1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物。在其他方面，本专利技术涉及将这种治疗与给予其他治疗剂进行联合，和当该患者之前已经被治疗例如通过外科手术除去原发肿瘤时实施该治疗。在另外一个方面，本专利技术涉及对于胰腺肿瘤的辅助治疗有效的单位剂量的这些胞苷类似物的药物组合物。本公开专利技术的另一个方面是涉及为胰腺癌辅助治疗设计的药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的单位剂量的N4被取代的CNDAC衍生物。在另一方面，本公开的专利技术是涉及诱导胰腺癌细胞中的DNA自身链断裂的方法，该方法包括对需要其的患者给予抑制一种或多种胰腺癌细胞增殖的有效量的含有1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物的药物组合物，由此诱导该胰腺癌细胞中的DNA自身链断裂。本专利技术的另一方面是涉及抑制胰腺癌转移的方法，该方法包括对需要其的患者给予抑制一种或多种胰腺癌细胞转移的有效量的含有1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物的药物组合物。附图简述附图说明图1A和图1B是显示每天给予显著量的CS-682对体重几乎没有影响并因此是无毒的图。图2是显示通过给予CS-682而延长的MIA-PaCa胰腺癌小鼠的存活期。图3A和3B显示给予CS-682在肿瘤生长方面的结果。图3A显示了用红荧光蛋白(RFP)标记的肿瘤对时间的函数的图片。如在图3A中显示的，尽管对照小鼠在第16天表现出肿瘤的严重增大，但这样的增大在给予了CS-682的小鼠中直到第33天才出现。图3B是肿瘤面积对时间函数定量测量的图。图4A-4C显示对照小鼠(4A)、每天给予了40mg/kg的CS-682(4B)的小鼠和每天给予了60mg/kg的CS-682(4C)的小鼠的尸检结果。图5显示给予CS-682在原发肿瘤转移方面的效果。图6显示给予CS-682在原发肿瘤重量方面的效果。本专利技术的实施方式根据本专利技术的方法，胞苷类似物的衍生物，尤其是在N4位被保护不受脱氨作用的CNDAC衍生物，在胰腺癌的无毒、可耐受的治疗中是有用的，尤其是作为外科手术或其他去除原发肿瘤的辅助药。本专利技术的化合物是胞苷类似物CNDAC的衍生物。这些衍生物通过酰化或其他适合的保护基团在胞嘧啶基团的N4位氮被保护，保护基团比如烷基或链烯基或炔基。也可以使用多不饱和的链烯基和炔基。然而优选N4位氮被酰化保护，优选被长链脂肪酸保护。因此，适合的保护基团包括烷基(1-20C)；链烯基(2-20C)；炔基(2-20C)；酰基和不饱和酰基(1-24C)。这些基团可以还被生理学上可容许的取代基比如卤素优选氟，氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基和任何其他生理学上可容许的取代基所取代，该取代基是不损伤N4取代基的保护效果或者不干扰该类似物的抗肿瘤效果的取代基。优选的取代基是天然存在脂肪酸的残基，(包括不饱和脂肪酸)比如肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸和油酸。尤其优选的是已经被公认为抗肿瘤剂的化合物CS-682；在该衍生物中，取代基是来自棕榈酸的酰基。因此，本专利技术优选化合物包括但不限于1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-肉豆蔻酰基胞嘧啶；1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-硬脂酰基胞嘧啶；1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶和1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-油酰基胞嘧啶。合成这些化合物的方法是本领域普通技术人员所熟知的，例如见美国专利5,691,319号，其全部内容在此引入作为参考。由于这些化合物没有毒性，因此能长期给予这些化合物用于牵制胰腺肿瘤细胞的增殖及它们的转移的慢性治疗。此外，这些衍生物可以口服给药这利于它们长期的使用。因此，本专利技术化合物能够持续给药几天、几周，典型的是1～2周，几个月，典型的是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或更多个月，直到2年或更多年。给药能够按日或采用任何长期重复的其他方案进行以产生期望的治疗效果。术语“治疗”是指在已知含有胰腺癌细胞的患者中产生积极结果。该积极效果可以是肿瘤消退、肿瘤生长抑制、预防或抑制转移的形成、延长生存时间、提高生命质量、或通过给予本专利技术药物所产生的其他积极结果。“辅助”治疗是指在通过化学治疗、放射治疗和/或外科手术已经将大部分肿瘤去除和抑制后的治疗。因此，本专利技术方法中当治疗是“辅助”治疗时，该治疗与其他抗肿瘤措施协同进行。多种化疗剂可以用来治疗胰腺癌。这些治疗剂的实例包括但不限于吉西他宾、伊立替康、紫杉醇、flavopiridol、多柔比星、伊达比星、长春新碱、依沙替康(exatecan)等。这些以及其他治疗剂能够与本专利技术的化合物联合应用来治疗胰腺癌。放射治疗也经常用于治疗胰腺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗胰腺癌的方法，包括：对需要这种治疗的患者给予抑制一种或多种胰腺癌细胞增殖的有效量的包括１－（２－Ｃ－氰基－２－脱氧－β－Ｄ－阿拉伯－呋喃戊糖基）胞嘧啶（ＣＮＤＡＣ）的Ｎ↑［４］被取代的衍生物的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓恩，王劲伟，
申请(专利权)人：抗癌公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]