提供用于抑制脾酪氨酸激酶（Ｓｙｋ）ｍＲＮＡ表达的ＲＮＡ干扰，具体而言，用于治疗患有Ｓｙｋ相关炎性病症（Ｓｙｋ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）或具有形成Ｓｙｋ相关炎性病症的危险的患者，所述Ｓｙｋ相关炎性病症例如变应性结膜炎、眼部炎症（ｏｃｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、皮炎、鼻炎、哮喘、变态反应或肥大细胞病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及干扰RNA组合物的领域，所述干扰RNA组合物用于沉默 脾酪氨酸激酶(Syk)和用于治疗Syk相关炎性病症(Syk-related inflammatory condition )。所述病症例如包括变应性结膜炎、眼部炎症(ocular inflammation)、皮炎、鼻炎、津喘、变态反应或肥大细胞病。
技术介绍
变应性结膜炎、眼部炎症、皮炎、鼻炎、哮喘、变态反应和肥大细胞 病历史上是以下述方法治疗口服、鼻内或局部施用抗组胺剂，或者口服 或鼻内施用类固醇，或者在变态反应情况下注射变应原治疗。全身疗法通 常需要施用更高浓度的药物化合物，以提供到达所需治疗位点的有效浓 度。抗组胺类化合物已知具有中枢神经系统的活性；困倦和粘膜干燥通常 是抗组胺剂使用的副作用。通过免疫受体例如IgE受体(FcsRI)的信号传导包括募集和激活信号传 导级联的多个组分，包括非受体酪氨酸激酶，S沐。Syk激活导致PLCY和 PI3K途径的激活并且最终导致肥大细胞脱颗粒作用和激活。靶向Syk mRNA会降低Syk蛋白水平并且中断FcsRI途径。这种作用会千扰IgE介 导的肥大细胞脱颗粒作用并且释放组胺和其他的促炎介质。在气道内使用气溶胶化反义Syk激酶来抑制过敏性炎症由Stenton, G.R.等报道(J/mmw朋/. 169:1028-1036 (2002))。通过在支气管上皮细胞系HS-24中和卯清蛋白(OA)诱导哮喘的大鼠模型中的短千扰RNA的方法来 抑制Syk表达，据报道其抑制了所诱导的炎性应答的标志的表达(在国际 专利申请第WO 2005007623号中公布)。使用靶向FCsRlA的短发夹RNA 抑制包括在IgE产生中的基因表达，和治疗IgE介导的疾病例如哮喘和过 敏性鼻炎在公布的国际专利申请第WO 2005085443号中才艮道。这些文献中 没有一个公开了本专利技术的干扰RNA。22219v.l 45263/P022WO2关于靶向Syk酪氨酸激酶需要额外试剂和治疗方法，以此阻断内源性 肥大细胞脱颗粒作用，并且释放组胺和其他的促炎介质而避免全身性抗组 胺剂治疗的副作用。本专利技术的实施方式解决了本领域对这种试剂和治疗方 法的需求。
技术实现思路
通过提供强有力的和高效的治疗、预防或介入Syk相关炎性病症，本 专利技术的实施方式克服了现有技术的这些和其他缺点。在一方面，本专利技术的的患者，所述方法是通过施用沉默Syk mRNA表达的干扰RNA，因而干 扰PLCy和PI3K的信号传导途径、并且预防与肥大细胞脱颗粒作用相关 的级联事件，而且在Syk相关炎性病症中释放组胺和其他的促炎介质。本专利技术是直接关于靶向Syk mRNA并且因此千扰Syk mRNA表达的干 扰RNA。本专利技术的干扰RNA用于治疗患有Syk相关炎性病症或具有形成 Syk相关炎性病症的危险的患者。本专利技术的 一 个实施方式是一 种在受治疗者中弱化S y k mRNA表达的方 法，所述方法包括施用一种组合物到受治疗者，所述组合物包括有效量的 具有19至49个核苷酸长度的千扰RNA、以及药学上可"^妄受的载体。Syk mRNA表达由此而弱化。本专利技术的另一个实施方式是一种在需要对其治疗的受治疗者中治疗 Syk相关炎性病症的方法。所述方法包括施用一种组合物到受治疗者，所述组合物包括有效量的具有19至49个核苷酸长度的干扰RNA、以及药学 上可接受的载体。Syk相关炎性病症由此而治疗。在一个实施方式中受治 疗者是人并且所述人患有Syk相关炎性病症以及，在另一个实施方式中， 受治疗者是人并且所述人具有形成Syk相关炎性病症的危险。对于上述引用的实施方式，所述的干扰RNA包括一个至少13个连续 核香酸的区域，所述13个连续核苷酸与mRNA3，端次末端的13个核苷酸 具有至少90%的序列互补性，或至少90%的序列同一性，所述mRNA相 应于SEQIDNO: 2、 SEQIDNO: 13 — 40和SEQIDNO: 44 — 47中4壬一个。上述引用方法的另外的实施方式中，所述组合物进一步包括具有19 至49个核香酸长度以及包括至少13个连续核苷酸的区域的第二种干扰 RNA，所述13个连续核苷酸具有与第二种mRNA3'端次末端的13个核苷 酸至少90%的序列互补性，或至少90%的序列同一性，所述第二种mRNA 相应于SEQ ID NO: 2、 SEQ ID NO: 13 - 40和SEQ ID NO: 44 - 47中任一 个。在本专利技术的另一个实施方式中，提供一种在受治疗者中弱化Syk mRNA表达的方法，所述方法包括施用一种组合物到受治疗者，所述组合 物包括有效量的具有19至49个核苷酸长度的干扰RNA、以及药学上可接 受的载体，并且所述干扰RNA包括有义核苷酸链，反义核苷酸链，和具 有至少是近乎完全的连续互补性(contiguous complementarity)的至少19 个核苷酸的区域，其中所述反义链在生理条件下与mRNA的一部分杂交， 所述mRNA与SEQ ID NO: 1相应，包括第642、 789、 791、 860、 861、 862、 867、 868、 1009、 1273、 1394、 1436、 1471、 1472、 1533、 1535、 1547、 1680、 1738、 1739、 1766、 1880、 1947、 2022、 2036、 2328、 2329、 2473、 2509、 2520、 2524、 2558、或2613位核苷酸。所述Syk mRNA的 表达由此而弱化。在另一个实施方式中，所述组合物包括有效量的具有19 至49个核苷酸长度的干扰RNA，其中所述反义链在生理条件下与mRNA 的一部分杂交，所述mRNA与SEQ ID NO: l相应，包括第1007、 1698 或1769位核苷酸。在一个实施方式中，所述反义链与mRNA的一部分杂 交，所述mRNA与SEQ ID NO: 1相应，以第1007、 1698或1769位核苷酸起始，并且所述反义链具有19或20个核普酸长度。本专利技术的一个实施方式是在需要对其治疗的受治疗者中治疗Syk相关 炎性病症的方法，所述方法包括施用一种组合物到受治疗者，所述组合物 包括有效量的具有19至49个核苷酸长度的干扰RNA、以及药学上可接受 的载体，所述干扰RNA包括有义核苷酸链，反义核苷酸链，和具有至少 是近乎完全的连续互补性的至少19个核苷酸的区域；其中所述反义链在 生理条件下与mRNA的一部分杂交，所述mRNA与SEQIDNO: 1相应， 包括第642、 789、 791、 860、 861、 862、 867、 868、 1009、 1273、 1394、 1436、 1471、 1472、 1533、 1535、 1547、 1680、 1738、 1739、 1766、 1880、 1947、 2022、 2036、 2328、 2329、 2473、 2509、 2520、 2524、 2558、或2613 位核苷酸。所述Syk相关炎性病症由此而治疗。在另一个实施方式中，所 述组合物包括有效量的具有19至49个核苷酸长度的干扰RNA,其中所述 反义链在生理条件下与mRNA的一部分杂交，所述m本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种弱化受治疗者的Ｓｙｋ ｍＲＮＡ表达的方法，其包括： 施用一种组合物到受治疗者，所述组合物包括有效量的具有１９至４９个核苷酸长度的干扰ＲＮＡ（ｉＲＮＡ）、以及药学上可接受的载体，所述干扰ＲＮＡ包括选自下述组的区域： 一个至少１ ３个连续核苷酸的区域，所述１３个连续核苷酸与相应于ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３－４０和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４－４７中任一个的ｍＲＮＡ３’端次末端的１３个核苷酸具有至少９０％的序列互补性，或至少９０％的序列同一性； 一个至少１４个连续核苷酸的区域，所述１４个连续核苷酸与相应于ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３－４０和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４－４７中任一个的ｍＲＮＡ３’端次末端的１４个核苷酸具有至少８５％的序列互补性，或至少８５％的序列同一性；以及 一个至少１５、１６、１７或１８个连续核苷酸的区域，所述１５、１６、１７或１８个连续核苷酸分别与相应于ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３－４０和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４－４７中任一个的ｍＲＮＡ３’端次末端的１５ 、１６、１７或１８个核苷酸具有至少８０％的序列互补性，或至少８０％的序列同一性， 其中所述Ｓｙｋ ｍＲＮＡ的表达由此而弱化。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰M雅尼，乔恩E查特顿，丹尼尔A葛玛奇，史蒂文T米勒，
申请(专利权)人：爱尔康研究有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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