取代的５-嘧啶甲酰胺类衍生物制造技术

本发明专利技术公开了缓解白血病或抑制肿瘤生长的通式（Ⅰ）的取代的５－嘧啶甲酰胺类（式中，Ｒ－［１］为氢或糖基；Ｒ－［３］和Ｒ－［４］为氢，或者Ｒ－［３］和Ｒ－［４］之一为氟，另一为氢），本发明专利技术还公开了通式（Ⅰ）的化合物与通式（Ⅱ）的化合物（式中Ｒ－［１］、Ｒ－［３］、Ｒ－［４］如上所定义）或其药用加成盐混合物，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ以一定的比例存在，使混合物显示出抗白血病和抗肿瘤活性。Ａ６１Ｋ３１／４７（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1985年4月22日递交的美国专利申请No725，736的部分继续申请。本专利技术涉及新的取代的5-嘧啶甲酰胺类和其核苷类。更具体地说，本专利技术涉及具有抗白血病和抗肿瘤活性的取代的N-苯基-5-嘧啶甲酰胺衍生物和取代的N-氟代苯基-5-嘧啶甲酰胺衍生物。本专利技术还涉及含此类衍生物作为治疗有效组份的药物组合物以及用这类衍生物缓解哺乳动物白血病和抑制哺乳动物肿瘤生长的方法。 上述美国专利申请No725，736公开了一类具有抗白血病和抗肿瘤活性地5-嘧啶甲酰胺化合物，该申请公开的化合物具有下列通式 式中， R1为氢或选自呋喃糖基、吡喃糖基、吡喃葡萄糖基、吡喃半乳糖基的糖基，它们的脱氧衍生物，或每个烷氧基和烷基含2至12个碳原子的羟基烷氧基烷基或多羟基烷基。 R2为氢或具有1至4个碳原子的烷氧基。 美国专利申请No725，736公开了优选的N-苯基-取代的5-嘧啶甲酰胺类和N-氟代苯基-取代的5-嘧啶甲酰胺类衍生物，这些衍生物同样显示出抗白血病和抗肿瘤活性。这些化合物(为方便起见，本文称为“3，4-二氢”或“二氢”化合物)具有下列通式 式中，R1为氢或上述糖基;R3和R4是氢，或者是R3和R4之一为氟，另一为氢。 “3，4-二氢”的表示方法是指嘧啶环上的3位和4位是饱和的以及1位和2位之间为双键。 原来认为按美国专利申请No725，736所述方法制备的化合物具有上述3，4-二氢结构。但进一步研究后发现，按上述申请的实施例1和3所述方法制备的化合物实际上是含约75%(摩尔)公开的3，4-二氢化合物和约25%摩尔进一步还原的“1，2，3，4-四氢”或“四氢”化合物的混合物。“1，2，3，4-四氢”的表示方法是指嘧啶环上1，2，3，和4位是饱和的。这些化合物具有下列通式 式中R1、R3、和R4如上所定义。 通常认为，四氢化合物是在用阮内镍还原生成二氢化合物期间，二氢化合物过还原而生成的。在美国专利申请No725，736的实施例1和3所制备3，4-二氢-4-羟基-6-氧代-N-苯基-5-嘧啶甲酰胺和N-(2-氟代苯基)-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺的合成反应中，发现有生成四氢化合物的迹象。美国专利申请No725，736中实施例1所生成的产物具有与纯的3，4-二氢化合物的NMR谱不相一致的NMR谱，它在4.48δ还有另一个峰，根据二氢化合物的结构，这是难以解释的。另外，该产物的质谱图除在231m/e处有一预期的二氢化合物的峰外，在233m/e处还有一个难以解释的峰。同样，上述申请中实施例3所生成的产物也具有与纯的3，4-二氢化合物的NMR谱不相一致的NMR谱，它在4.55δ还有另一个峰，根据二氢化合物的结构，这也是难以解释的。另外，该产物的质谱图除在249m/e处有一个预期的二氢化合物的峰外，在251m/e处也有一个不能解释的峰。 为了证实实施例3产物的结构，在冰醋酸中用过乙酸对该产物进行他细的控制氧化。得到的产物没有氧化前在251m/e处具有的质谱峰。对该氧化产物的分析与二氢化合物一致。筛选后发现，由此制得的纯N-氟代苯基二氢化合物基本上不具有活性。因此，认为，按美国专利申请No725，736中实施例3所述方法制得的活性产物实际上是二氢化合物与四氢化合物的混合物，而后者提供了混合物所特有的抗白血病和抗肿瘤活性。 同样，认为，本申请中实施例1、2或3所制得的活性产物也是二氢化合物和四氢化合物的混合物，而后者提供了混合物所特有的抗白血病和抗肿瘤活性。 因此，本专利技术涉及以前误称为3，4-二氢化合物的N-苯基-5-嘧啶甲酰胺类和N-(氟代苯基)-5-嘧啶甲酰胺类，现认为这些化合物是相应的四氢化合物。本专利技术还涉及以一定的比例存在的二氢化合物和四氢化合物的混合物，该比例应使混合物显示出抗白血病和肮肿瘤活性。 本专利技术的新的取代的5-嘧啶甲酰胺类具有下列通式(Ⅰ) 式中，R1为氢或上述糖基;R3和R4是氢，或者R3和R4之一为氟，另一为氢。 本专利技术还涉及所述的1，2，3，4-四氢化合物与相应的具有通式(Ⅱ)的3，4-二氢化合物的混合物和其药用加成盐， 式中，R1、R3、R4如上所定义，该混合物各组份按一定的比例存在，该比例应能使混合物显示出抗白血病和抗肿瘤活性。通式Ⅰ的四氢化合物，以及含至少约5%(摩尔)，最好约25%(摩尔)四氢化合物和其相应的二氢化合物或通式(Ⅱ)的二氢化合物的药用加成盐的混合物在(美国)国家癌症研究所试验议定书3 LE31中显示出抗腹腔(i.p)内植入的L1210白血病，详情将在下文进一步描述。 本专利技术的四氢化合物不形成加成盐，但二氢化合物(可以是混合形式的)可与各种药用有机和无机成盐剂形成加成盐。这些加成盐通常是晶态固体，难溶于极性溶剂(如水、甲醇和乙醇)和非极性有机溶剂(如二乙醚、苯、甲苯等)。它们稍溶于诸如二甲基甲酰胺和二甲亚砜之类的质子惰性溶剂。 而当R1为糖基时，它可为呋喃糖基(如呋喃核糖苷)、吡喃糖基(如阿糖吡喃糖基、吡喃葡萄糖基、吡喃半乳糖基)、它们的脱氧衍生物，或其脂肪族类似物(如在每个烷氧基和烷基中含2-12个碳原子的羟基烷氧基烷基或多羟基烷基，例如2-羟基乙氧基甲基或2，3-二羟基丙基)。这里用的“糖基”一词，是指那些形成嘧啶核苷类或假核苷类的环态的和非环状的基团，例如上文规定的含环状和非环状基团的那些物质。 本专利技术的N-苯基-5-嘧啶-甲酰胺类和N-(氟代苯基-5-嘧啶甲酰胺类既能以上述通式(2)的形式存在，也能以其任一互变异构形式存在。为了便于理解，以本专利技术的化合物在这里只以上述通式的形式加以说明，但这应理解为包含其互变异构体或互变异构体的混合物。 用阮内镍还原相应的取代的2-硫代-5-嘧啶-甲酰胺类(按照共同未决美国专利申请No699，776(1985年2月8日递交，5933KON1A)所描述的方法制备)可制得取代的5-嘧啶-甲酰胺类。具体地说，用阮内镍还原相应的N-苯基-N(2-氟代苯基)-和N-(4-氟代苯基)-取代的2-硫代-5-嘧啶甲酰胺类可分别制得苯基或氟代苯基取代的5-嘧啶甲酰胺类。 本专利技术的化合物属于细胞毒药剂，可导致血液恶性肿瘤如白血病的缓解，并抑制固体或非固体肿瘤的生长。这些化合物既可单独使用，也可与其它为此目的有效的化疗药合并使用。这里的“缓解”与“抑制”是指与未经治疗的病程相比，能阻止或延缓恶性肿瘤或其它病症的发展。 新的取代5-嘧啶甲酰胺类对小鼠的用药剂量约为10-200毫克/千克体重，最好是约25-100毫克/千克体重，对缓解白血病有效。Freireich，E.J.等在发表在CancerChemogherapy，Reg，50，No.4，219-244，(1966年5月上的“抗癌药剂对小鼠、大鼠、仓鼠、狗、猴和人的毒性的定量比较”一文中描述了其它大小与种类的哺乳动物的剂量的互相关系。 为了达到最佳的治疗反应，剂量水平当然可加以调整。例如可将每日服用剂量分成几次服用，或根据治疗情况的变化，剂量可按比例减少。 本活性化合物适合于非肠道给药、静脉注射或口服。本活性化合物可制成水溶液或水分散液，并且宜于混入表面活性剂，如羟丙基纤维素本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ｉ）的取代的５－嘧啶甲酰胺类的方法，＊＊＊式中，Ｒ↓［１］是氢或选自呋喃糖基、吡喃糖基、吡喃葡萄糖基或吡喃半乳糖基的糖基，它们的脱氧衍生物，或每个烷氧基和烷基部分含２至１２个碳原子的羟基烷氧基烷基和多羟基烷基；Ｒ↓［３］或 Ｒ↓［４］为氢，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］之一为氟，另一为氢，该方法包括用阮内镍还原相应的取代的２－硫代－５－嘧啶甲酰胺类。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：阿瑟D布里达，约翰A米纳蒂利，
申请(专利权)人：尤尼罗亚尔化学公司，尤，尼罗亚尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]