蒽环苷的制备方法技术

通式１的蒽环苷：　　或其药物可接受的盐。　　本发明专利技术的化合物具有抗癌活性。也公开了它们的制备方法和含有它们的药物组合物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的蒽环苷，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本专利技术提供了通式1的蒽环苷，其中糖部分的氨基带有单或双烷基取代的链 其中R1是氢或甲氧基;R2是氢或羟基，A和B均代表氢，或A和B之一是氢，另一个是羟基或结构式-OSO2R5的基团，其中R5是被C1-C4烷基、硝基、氨基、甲氧基或卤素任意取代的C1-C4烷基或芳基;R3是氢原子或式2的基团，R4是式2的基团-(CH2)n-X 2其中n是2或3，X是羟基、卤素或式为-OSO2R5的基团，其中R5如上文所定义，其前提为R2、X和A是羟基，R3＝H，n必须是3;或其药物可接受的盐。本专利技术的化合物显示抗癌活性。本专利技术的化合物的实例包括1aN-(3-羟丙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕1bN-(3-羟丙基)阿霉素(doxorubicin)〔R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕1cN，N-双(3-羟丙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-OH〕1d4-脱四氧-N-(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)2-OH〕1eN，N-双(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1fN，N-双(2-羟乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1g4-脱甲氧-N，N-双(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1h4-脱甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1i4-脱甲氧-N，N-双(2-氯乙基，道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1j4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1kN，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1l4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1m4′-表-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OH，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1n4-脱甲氧-4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1oN，N-双(2-氯乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-Cl〕和它们的药物可接受的盐，例如盐酸盐本专利技术的化合物可以由式3的化合物通过几种方法制备 其中R1、A和B如上文式1中所定义的，R6是氢、羟基或羟基的酸性敏感掩蔽团。合适的保护基团的实例包括那些在1990年8月3日申请的标题为“New Linker for Bioactive Agents”的英国专利申请9017024.2中描述的基团。式3的起始化合物的实例包括道诺霉素〔3aR1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H〕、4-脱甲氧-道诺霉素〔3b∶R1＝R2＝H，A＝OH，b＝H〕、阿霉素〔3c∶R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H〕、4-脱甲氧-4′-表-道诺霉素〔3d∶R1＝R2＝H，A＝H，B＝OH〕、4′-表-道诺霉素〔3eR1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OH〕，或道诺霉素在C-14位上的掩蔽衍生物。通式1的化合物可以通过采用常规方法烷基化糖部分的氨基而制备，例如，单2-或3-羟基烷基氨基衍生物，它是如上定义的式1化合物，其中R3和R4均如上文定义，其中X是羟基，该化合物可通过如下方法制备(ⅰ)将如上文定义的溶解于极性非质子传递溶剂的式3的化合物与通式4的烷基化剂反应X-(CH2)n-Hal 4其中n是2或3，X是羟基，Hal代表卤素;和如果需要的话，(ⅱ)在色层分离柱上提纯得到的式1的蒽环苷;和/或，如果需要的话，(ⅲ)将式1的蒽环苷转化为它的药物可接受的酸加成盐。在式4中卤素优选为碘或溴，极性非质子传递溶剂优选是无水的，并且是，例如，二甲基甲酰胺或乙腈。反应通常在20至30℃的温度下进行，通常时间为4至24小时。双2-或3-羟基-烷基氨基衍生物，它是如上定义的式1的化合物，其中R3和R4是如上定义的式2的基团，其中X是羟基，该化合物也可以通过上文描述的方法制备，步骤(ⅰ)的反应时间通常为1至3星期。通式1的双2-羟乙基氨基化合物也可以通过如下方法制备(ⅰ)将如上定义的式3的化合物，优选地作为游离碱，与环氧乙烷反应;和，如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的式1的蒽环苷;和/或，如果需要的话，(ⅲ)将式1的蒽环苷转化为它的药物可接受的酸加成盐。优选的是式3的化合物首先溶解在由甲醇和二氯甲烷组成的溶剂中。通常步骤(ⅰ)是在黑暗中进行，起始温度为约-40℃，随后温度逐渐上升至室温，一般在室温下保存3天。如上定义的通式1的蒽环苷，其中R2是氢，R3和R4的之一或两者代表式(CH2)n-OSO2R5基团(如上文定义)，可以通过如下方法制备，其包括(ⅰ)用式5的磺酰氯处理相应的式1的单或双-羟基氨基衍生物Cl-SO2R55其中R5是如上定义的残基;和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的式1的蒽环苷。通常步骤(ⅰ)是在非质子传递溶剂，例如二氯甲烷中进行，反应通常在一种叔胺，例如三乙胺或吡啶存在下进行。也可以从相应的式1的单或双-羟基氨基化合物(其中C-14位羟基，R2＝OH，由酸敏感保护基团掩蔽)制备其中R2为羟基的通式1的蒽环苷衍生物。后者柔和的酸处理制备所需的磺酰基烷基氨基蒽环，通式1的化合物(其中X是卤素)可用如下方法制备(1)将如上定义的式1的蒽环苷溶解于非质子传递溶剂中，式1中，R3和R4之一或两者是式OSO2R5的基团，其中R5是烷基或芳基，将得到的溶液与相应的卤化物盐反应;和如果需要的话(ⅱ)在色谱柱中提纯所生成的蒽环苷;和/或如果需要的话，(ⅲ)作为相应的氢卤化物分离所需的化合物。当X是氯时，相应的氯盐可以是，例如，氯化吡啶鎓，非质子传递溶剂是，例如，丙酮，反应优选地在室温下进行。如上定义的通式1的蒽环苷，其中X是氯，R2是氢，A和B均代表氢，或者A或B之一代表基团-OSO2R5，其中R5如上文定义，该化合物可以通过如下方法制备(ⅰ)在无水吡啶中用式5的磺酰氯处理如上定义的相应的通式1的单或双-羟烷基氨基衍生物;和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱中提纯生成的蒽环苷;和/或如果需要的话，(ⅲ)作为相应的氢卤化物分离所需的化合物。通常步骤(ⅰ)在黑暗中，在0℃温度和氮气下进行，反应一般在0℃进行16小时。也可以从通式1的相应的单或双-羟烷基氨基化合物(其中C-14位羟基，R2＝OH，用酸敏感保护基掩蔽)制备其中R2为羟基的通式1本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式＊的蒽环苷：＊＊＊其中Ｒ↓［１］是氢或甲氧基；Ｒ↓［２］是氢或羟基，Ａ和Ｂ均代表氢，或Ａ和Ｂ之一是氢，另一个是羟基或结构式－ＯＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］的基团，其中Ｒ↓［５］是被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、硝基、氨基、甲氧基或卤素任意取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或芳基；Ｒ↓［３］是氢原子或式＊的基团，Ｒ↓［４］是式＊的基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ＊其中ｎ是２或３；Ｘ是羟基、卤素或式为－ＯＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］的基团，其中Ｒ↓［５］如上文所定义，其前提为Ｒ↓［２］、Ｘ和Ａ是羟基，Ｒ↓［３］＝Ｈ，ｎ必须是３；或其药物可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B奥备尔托，C米歇尔，F丹尼尔，S安托尼奥，M尼古拉，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]